早老性皮质纹状体变性
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早老性皮质纹状体变性的治疗
所有TNDs几乎均是不治之症，因早老性皮质纹状体变性（CJD）病毒不产生干扰素，也不受干扰素的作用和影响，任何免疫抑制剂或增强剂也对它不起作用，故目前尚无特异及有效治疗药物。今后根据基因、病机及防止Prpc转成Prpsc方面寻找治疗新方法。
目前，CJD 仍属于无法治愈的致死性疾病，临床只能对症处理并发症及给予支持治疗。随着人们对该病发病机制的逐渐阐明，不远的将来人们有可能找到治愈这类疾病的原则与方法，能找到控制PrPC 转变为PrPSC 或PrPCJD 的途径，因为人们已经发现缺乏PrPC 基因的鼠并不发生CJD，因此，应用反义寡核甘酸或基因治疗，可能达到预期目的。另一有利方面，此组疾病的防治已引起WHO 及其相关机构的高度重视。
CJD 患者能否直接传染给人，目前不能得出确切结论，也未发现医务人员较其他职业工作者易患CJD 的报告。即使这样，从防患于未然出发，宜注意以下几点：①医务人员或实验室工作者，若皮肤破损暂勿直接接触患者或实验材料；②CJD 患者用过的注射器及检查器械等，尽可能一次性处理；③CJD 患者脑活检器械应设标志，每次均要高压消毒；④必要时可放入5.25%次氯酸钠液浸泡60min以上。
概述
早老性皮质纹状体变性（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型。1920年Creutzfeldt首报告1例酷似多发性硬化的剖检病例。192l～1923年Jakob报告5例相类似症例。1923年Spielmayer将其命名为早老性皮质纹状体变性。1929年称之为克罗伊茨费尔特-雅各布病。1940年称其为皮质纹状体脊髓变性。
1996年3月20日英国海绵状脑病顾问委员会向世界公布英国已经发现10例新变异型早老性皮质纹状体变性（nvCJD）。早老性皮质纹状体变性是人的海绵状脑病，而nvCJD可能是人畜共患的新型传染病，俗称疯牛病（mad cow disease，MCD）。但决不是接触传染。此外，散发性CJD可以通过某些检查而传染给他人。
早老性皮质纹状体变性多在中年以后发病，以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现，数月至1年死亡。病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落、星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。
目前，相当一部分人认为CJD可能是人畜共患的新型传染病。朊蛋白感染疾病与艾滋病已经被看成是本世纪的全球性两大顽疾。研究人员曾两次获得医学最高奖，就足以说明研究本病的必要性和重要性。
疾病名称
早老性皮质纹状体变性
英文名称
Creutzfeldt-Jakob disease
早老性皮质纹状体变性的别名
Creutzfeldt-Jakob病；疯牛病；痉挛性假性硬化；痉挛性假硬化症；克-雅病；皮质纹状体脊髓变性；克罗伊茨费尔特-雅各布病；海绵状脑病
分类
1.感染内科 > 朊毒体感染
ICD号
A81.0
流行病学
早老性皮质纹状体变性广泛分布于世界50多个国家和地区，已有数千例被证实的报告。年均发病率通常为1/100万。但是，在一些国家和地区确有较高的发病率。Mirrova（1980）报道了斯洛伐克CJD高发区流行病学资料，在一个总人口不到1.5 万人的村镇中，在当地土生土长的居民中，20世纪80年代发现了30例CJD。在发病最严重地区，人口不到2000人，两年内共有20人发生CJD，其详细情况不得而知，不过至少提示该地区可能有一些“共同传染源”。
发病年龄50～75岁，最小16岁，最高80岁，男女发病相等。本病与Kuru病不同。无地理分布局限性，大多数呈散发性发病，有家族史者约5%～10%。根据Masters（1979）流行病学调查表明，本病广泛分布于全世界50多个国家和地区，年发病率为1/100万，但利比亚人发病率甚高，非利比亚血统犹太人更高，每年达31.3/100万。
我国发病率不详，中国农业部于2001年2月14日发布的《中国疯牛病风险分析与评估》报告中称疯牛病传入中国的风险极小。但自1980年首例临床病理报告以来至1992年已有28例临床病理报告。并广泛分布于全国各省区。
传染途径有：
1.人对人传染：家族史只5%～10%，一般接触传染发病尚无证据，但病人对病人医源性传染已有报告，角膜移植、针电极脑电图、外科手术传染发病均有报告。近年已有4例由于接受人类垂体生长激素代替治疗发生CJD的报告。
2.动物传染给人类：利比亚人食用羊脑而使其发病率高，即羊瘙痒症传给人类，这种可能性虽然存在，但有待证实。
3.体内存在潜伏感染致病因子，在外界环境因素诱发或遗传因素作用下发病等尚未定论。
早老性皮质纹状体变性的病因
非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维（SAF），构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒（PrP27-30）。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
理化特性表现为：①具有高度抗各种消毒灭活能力；②有抗高热80～100℃灭菌能力；③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力；④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。
其生物学特性为：①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年；②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见；③无复发缓解病程，持续进展直至死亡；④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。
现在已知此慢病毒致病因子：①在高热132℃ 60min可灭活；②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min，反复3次即可灭活。
发病机制
1982年Prusiner提出早老性皮质纹状体变性（CJD）系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白（Prion Protein，PrP）所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成（鼠为254个氨基酸组成）。位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复。正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc。分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解。而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD。与PrPc截然不同。分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠。PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维（scrapic-associated-fiber，SAF）和朊蛋白质粒（prion liposome）。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡、脱失，形成海绵状脑病。
PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中。不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同；一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查、颅脑手术、硬脑膜移植、以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病。家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性。而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。
这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现。曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失。所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸、各种细胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡。不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要、关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变。在散发性CJD中密码子129（ATG-GTG）。180（GTC-ATC），210（GAG-AAG），208（CGC-CAC）位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过。这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。
病理改变：
大体所见
其大体所见，取决于病程长短，早老性皮质纹状体变性（CJD）可早于发病后数周内死亡，还可以迟至发病后数年或更长时间死亡。通常于病后10个月内死亡。病程短者目视基本正常。病程长者，脑重减轻。有人报告一病程9年的CJD，剖检时脑重仅575g。此时，脑沟变宽，脑回变窄。割面除进一步证明脑皮质、底节萎缩外，脑室呈对称性扩大。脑干、小脑、脊髓外观基本正常。CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩。极严重病例可有纹状体、丘脑萎缩，大脑白质通常目视正常。
镜下主要改变
（1）海绵状变性
主要位于大脑灰质，严重者纹状体、脑干以及小脑分子层也可出现。大脑灰质深层呈多数小空泡，圆形、椭圆性、不规则形等，有的互相融合。小者直径仅1～2μm，大者可达50μm，早期仅见于大脑灰质深层，严重者可延及大脑灰质全层。这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围，很少位于神经细胞内。海绵状变性多与神经细胞脱失、星形胶质细胞增生并存。急性发病、进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。
（2）神经细胞脱失
大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失，以第3层和第5层最为明显，枕叶尤为突出。丘脑背内侧核、前核、外侧核细胞脱失也相当严重。尾状核、壳核、带状核改变程度与丘脑内侧核相似。苍白球、丘脑下核、乳头体改变轻微。海马Sommer区不受侵犯。多数早老性皮质纹状体变性（CJD）小脑有改变，其中，颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞。小脑诸核细胞正常，偶可见齿状核轻微改变。病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成。脑干除桥核外均正常。红核、黑质、网状核及脑神经核正常。前角细胞可呈现单纯性萎缩，染色质溶解或凝集，而前角细胞脱失并不明显。病程越长神经细胞脱失也越重。反之，在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例，很难判定是否有神经细胞脱失，特别是在海绵状变性不明显的标本中，尤为困难。
（3）胶质细胞增生
不论是急性经过或慢性进行性的症例，胶质细胞增生均十分突出，以星形胶质细胞为主，病程长经过缓慢者尤为突出。但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行，有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞。通常看不到小胶质细胞增生、胶质结节和神经细胞被吞噬现象。
（4）白质改变
在慢性经过和病程较长的早老性皮质纹状体变性（CJD），往往能看到大脑白质、海马缴、穹窿和视神经改变轻微。脊髓后根节、周围神经和自主神经均正常。
（5）淀粉样斑块
主要存在于小脑分子层，其次是齿状核、顶叶、海马、杏仁核、Coll核、三叉神经脊核和脊髓后角。淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状、大小不等、被PAS着染的物质组成。刚果红亦可着染。早老性皮质纹状体变性（CJD）病程短于6个月者，不能看到这种斑块，长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。
电镜所见
突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清，突触小泡明显减少。早老性皮质纹状体变性（CJD）的典型所见为界膜状空泡变性（membrane bound vacuole）。神经细胞胞浆内染色体减少或消失，脂褐素堆积，髓鞘变薄、轴浆空化。星形胶质细胞增生，其胞浆内可见大量的次级溶酶体，偶可见到Rosenthal纤维。淀粉样斑块由7～10nm大小、放射状物质组成。混有10～100nm大小的浓染的颗粒。偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。
免疫组织化学
免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献。以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi对早老性皮质纹状体变性（CJD） 30例，GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59.0% ，GSS 100.0%为阳性。其余各类变性疾病，如Alzheimer病、进行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小脑性共济失调、Pick病等均为阴性。但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD仍为阴性。针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法（hydrolytic autoclaving）。这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。
新变异型CJD的病理特点
近年，英国、法国共发现52例与传统性早老性皮质纹状体变性（CJD）不同的散发性CJD，称此为新变异型CJD（new variant of CJD）。其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外，尚具有以下特征：①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重；②PrP沉积广泛，尤以枕叶视皮质为最；③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反，呈斑块型分布。
早老性皮质纹状体变性的临床表现
不论散发型或家庭型（5%的CJD为家庭型），在年龄分布上相似，多发生在40岁以上，55～74岁患病最多，85岁以上也极少发病，75岁后发病率突然下降，原因不清。但从发病者中75%是75岁以上老人，仅25%发生在较年轻年龄组。
从33例分析看：男17例，女16例，家庭中有相同病例者占30%。平均发病年龄48岁。平均病期63个月。临床症状（%）：痴呆100，行为不正常73，肌阵挛79，其他运动障碍33，锥体外征79，视力障碍52，锥体束征49，抽搐24，头痛6，脑神经损害6，头晕3。
一般在脑症状出现前有几周至几个月的前驱症状，如疲劳感、纳差、睡眠欠佳、情绪抑郁、表情淡漠，有时有幻觉、妄想等。逐渐记忆缺损、视力模糊或减退。继之病情进行性恶化，表现为进行性痴呆，出现小脑、锥体及锥体外症候，常见明显的肌阵挛，肢体强直、无力、震颤和舞蹈样动作。构音障碍或失语，共济失调等。进一步恶化则呈昏迷状，各种肌阵挛及僵直消失。绝大部分病人于起病后1年内死亡，少数可存活2年或以上。
早老性皮质纹状体变性的并发症
病变损害皮质、底节、丘脑、小脑、脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，由于精神、意识、智能障碍，导致可以出现各系统功能失调及障碍，如延髓麻痹可致进食困难、呛咳、肺部感染；脑干病变也可影响心血管功能；长期瘫痪卧床引致褥疮等。
实验室检查
2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围，少数病例蛋白轻度升高。双向电泳可见异常蛋白，但体液免疫和细胞免疫均无阳性反应。利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白，总敏感度为96%，其特异性为80%，值得注意的是对进行性痴呆，而近期无脑梗死的患者，其特异性可高达99%，提示14-3-3脑蛋白测定对早老性皮质纹状体变性（CJD）具有极高的诊断价值。
3.血清S100蛋白的诊断价值：血清S100蛋白浓度测定，对早老性皮质纹状体变性（CJD）诊断特异性达到81.1%，敏感性为77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中，血清S100蛋白浓度显著不同于其他疾病。
辅助检查
脑电图检查
脑电图改变被认为是临床诊断早老性皮质纹状体变性（CJD）的重要根据，疾病的不同时期，脑电改变也不尽相同。在早期病例脑电图只表现为轻度异常或α波减少、慢波异常，仅为广泛存在的非特异性慢波，两侧半球可有若干差别，无特征性意义。病情发展中晚期则出现在低波幅慢活动背景上出现0.5～1s周期性棘波，尖波或三相波发放，构成CJD特征性脑电图所见；极期则呈现特异性的周期性同步放电（periodic synchronous discharge，PSD）。特别连续多次描记脑电特征性所见，对临床诊断有重要意义。
头颅影像学检查
通常在早期头颅CT无异常所见。病情进展快至中晚期可见脑沟变宽，脑室中度扩大，脑萎缩，MRI可见皮质萎缩明显白质无特殊所见，排除其他各种局灶性脑病，有助于临床诊断。
正电子脑扫描（PET）
可见颞叶代谢率降低或两半球不对称。
脑活检
特征性光镜和电镜所见对临床确诊具有重要意义。
早老性皮质纹状体变性的诊断
早老性皮质纹状体变性（CJD）的临床诊断，在疾病早期比较困难。不过，参照以下数点，作出临床诊断是可能的：
1.绝大多数CJD，发生在中年以上。
2.既有神经症状，如共济障碍、抽风等，又有精神症状，如记忆困难、智力减退等。
3.进展迅速，通常在发病后数周或数月内发展为痴呆、无动性缄默或去皮质强直。
4.实验室检查：有条件的医院或送到有条件的医院，可发现以下改变：
（1）脑电图：初期为非特异性慢波，极期可出现周期性同步放电。
（2）脑脊液：可发现14-3-3蛋白。
（3）血清：可证实S100蛋白浓度增高。
（4）脑活检：通常采用右侧额叶皮质，可发现灰质海绵状变性、神经细胞脱失、胶质细胞增生和PrPSC。
5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD、大概是CJD和可能是CJD。
（1）进行性痴呆，通常在两年以内。
（2）肌阵挛、视力改变、小脑症状、无动性缄默4项中患者占有其中2项。
（3）特征性脑电改变即周期性同步放电。
具备以上3项可诊断大概是CJD，仅具备1、2两项，不具备第3项者、诊断可能是CJD；如患者接受脑活检，发现海绵状态和PrPSC者，则诊断为肯定是CJD。脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。
鉴别诊断
临床诊断早老性皮质纹状体变性（CJD）时，应与Alzheimer病、皮质下动脉硬化性白质脑病（Binswager病）、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩、脑囊虫、肌阵挛性癫痫等相鉴别。
预后
早老性皮质纹状体变性长期潜伏（数年至30年）短病程，即发病后进展快，持续性进展，多在数月至1年内死亡，少数亦在2年内死亡，极个别报告几年病程者，无特效疗法。预后极差。
早老性皮质纹状体变性的预防
至今尚无证据在人皮肤无损伤情况下一般接触导致传染患病者。研究证明外分泌物包括眼泪、鼻涕、唾液和粪便等，均无传染性的报道，流行病学亦未发现一般医疗护理接触早老性皮质纹状体变性（CJD）发病者。
基于以上情况预防重点应是严格处理CJD病人的脑组织、血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸纳溶液浸泡60min共3次。或1N氢氧化钠溶液浸泡30min，共3次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血、注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。
相关药品
干扰素、次氯酸钠、氧、刚果红
相关检查
生长激素、干扰素、脯氨酸、甘氨酸
