噻肟单酰胺菌素
概述
噻肟单酰胺菌素是单环β-内酰胺类抗生素，为白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，有引湿性。主要用于革兰阴性菌的感染。口服不吸收，由肌肉或静脉注射给药。对青霉素过敏者不存在交叉过敏反应。脑膜炎时，本药可进入脑脊液，并达有效浓度。
噻肟单酰胺菌素药典标准
品名
中文名
噻肟单酰胺菌素
汉语拼音
Anqu'nan
英文名
Aztreonam
结构式
分子式与分子量
C13H17N5O8S2 435.43
来源（名称）、含量（效价）
本品为[2S-（2α,3β（Z）]]-2-[[[1-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧]-2-甲基丙酸。按无水物计算，含C13H17N5O8S2应为93.0%～103.0%。
性状
本品为白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，有引湿性。
本品在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中溶解，在水或甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在乙酸乙酯或三氯甲烷中几乎不溶。
比旋度
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为-26°至-32°。
鉴别
（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1176图）一致。
检查
酸度
取本品，加水制成每1ml中含5mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），pH值应为2.2～2.8。
溶液的澄清度与颜色
取本品5份，各50mg，分别加水10ml溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（2010年版药典二部附录Ⅸ B）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色2号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法）比较，均不得更深。
有关物质
取本品约0.1g，置100ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D），用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）－乙腈（90：10）为流动相A，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0）－乙腈（60：40）为流动相B;先以流动相A等度洗脱，待噻肟单酰胺菌素峰洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗脱。检测波长为270nm。另取噻肟单酰胺菌素对照品适量，用流动相A制成每1ml中含1mg的溶液，置紫外光灯（254nm）下照射3小时，作为系统适用性试验溶液，量取20μl注入液相色谱仪，噻肟单酰胺菌素峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍（3.5%），供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。|
时间（分钟） |
流动相A（%） |
流动相B（%） |
|
0 |
100 |
0 |
|
30 |
0 |
100 |
|
35 |
0 |
100 |
|
36 |
100 |
0 |
|
45 |
100 |
0 |
残留溶剂
甲醇、乙醇与二氯甲烷
取本品约1.0g，精密称定，置5ml量瓶中，用8%碳酸钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品贮备液；精密量取1ml，置顶空瓶中，精密加8%碳酸钠溶液1ml，混匀，密封，作为供试品溶液；精密称取甲醇约60mg、乙醇约100mg、二氯甲烷约12mg，置同一100ml量瓶中，用8%碳酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。精密量取1ml，置顶空瓶中，再精密加入供试品贮备液1ml，混匀，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P第二法）测定。以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚硅氧烷聚合物（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度40℃，维持5分钟，再以每分钟30℃的速率升至200℃，维持3分钟；进样口温度为150℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为15分钟。取对照品贮备液1ml，置顶空瓶中，加入8%碳酸钠溶液1ml，摇匀，作为系统适用性试验溶液，顶空进样，记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均应符合要求。取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样，按标准加入法以峰面积计算，含乙醇不得过2.0%，其他均应符合规定。
水分
取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A）测定，含水分不得过2.0%。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。
可见异物
取本品5份，每份各2.0g，加2.34%精氨酸溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解后，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅸ H），应符合规定。
不溶性微粒
取本品3份，加2.34%精氨酸溶液（经0.45μm滤膜滤过）制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅸ c），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。
细菌内毒素
取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ E），每1mg噻肟单酰胺菌素中含内毒素的量应小于0.17EU。
无菌
取本品9g，加无菌2.34%精氨酸溶液100ml使溶解，经薄膜过滤法处理，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ H），应符合规定。
含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液（用1mol/L磷酸溶液调节pH值至3.0±0.1）－甲醇（80：20）为流动相；检测波长为270nm。取经紫外光灯（254nm）下照射24小时后的本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，噻肟单酰胺菌素峰与噻肟单酰胺菌素E异构体峰（相对保留时间约1.6）的分离度应大于3.0。
测定法
取本品约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取噻肟单酰胺菌素对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
类别
单环β-内酰胺类抗生素。
贮藏
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
噻肟单酰胺菌素说明书
药品名称
噻肟单酰胺菌素
英文名称
Aztreonam
噻肟单酰胺菌素的别名
阿兹曲南；氨噻酸单胺菌素；氨噻羧单胺菌素；单酰胺菌素；君刻单；菌克单；氨曲南；Azactam；Aztreonamum；Primbactam；SQ-26776
分类
抗生素 > 单环β-内酰胺类
剂型
注射剂（粉）:0.5g，1.0g。
噻肟单酰胺菌素的药理作用
氨曲噻肟单酰胺菌素属单环β-内酰胺类抗生素，是一种杀菌药。其抗菌作用机制是能迅速通过革兰阴性需氧菌细胞的外膜壁，对青霉素结合蛋白3（PBP-3）具有高度亲和性，通过作用于PBP-3，抑制细菌细胞壁的合成，导致细胞溶解和死亡。噻肟单酰胺菌素抗菌作用特点是抗菌谱较窄，仅对需氧革兰阴性杆菌具抗菌作用，对铜绿假单胞菌的抗菌活性与头孢他定相似，对许多细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定（稳定性高于第三代头孢菌素），但是对革兰阳性菌和厌氧菌无效。噻肟单酰胺菌素对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、某些肠杆菌属、淋球菌等有较强抗菌活性，对军团菌属耐药。噻肟单酰胺菌素可被超广谱和染色体介导的酶水解，不诱导β-内酰胺酶活性。
噻肟单酰胺菌素的药代动力学
氨曲噻肟单酰胺菌素口服几乎不吸收（不足1%）；肌注吸收完全，肌注后生物利用度为100%。肌内注射1g，0.6～1.3h血药浓度达峰值，约为40～46.5μg/ml；静脉注射1g，血药浓度可达125μg/ml。血药吸收后体内分布广泛，在胆汁、乳汁、水疱液、支气管分泌物、羊水、心包膜、胸、腹腔液中均可达较高浓度。脑膜有炎症时，也有一定量药物可透过血-脑脊液屏障到达脑脊液中。噻肟单酰胺菌素还可广泛分布至子宫内膜、输卵管、卵巢、前列腺、脂肪、胆囊、肾脏、大肠、肝、肺、心肌、骨骼肌、皮肤等组织中，并可透过胎盘进入胎儿血循环。噻肟单酰胺菌素血清蛋白结合率为56%～60%，半衰期为1.4～2.2h，肾功能损害时可延长至4.7～6.0h，约6%～16%药物可在体内代谢成无活性的代谢物。给药后8h内，60%～75%以原形从尿中排出，只有1%的药量在粪便中发现。血液透析4h可使血药浓度下降27%～58%，腹膜透析后血药浓度约下降10%，应增加给药量。
噻肟单酰胺菌素的适应证
临床用于革兰阴性需氧菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染、败血症、腹内感染、产后和妇科感染、骨和创伤感染、淋病、膀胱炎、小儿化脓性腹膜炎。噻肟单酰胺菌素与其他抗生素合用，可用于治疗有革兰阳性菌感染的混合感染。
噻肟单酰胺菌素的禁忌证
1.对噻肟单酰胺菌素过敏者。
4.对头孢他啶过敏者。
注意事项
1.交叉过敏:噻肟单酰胺菌素与青霉素类、头孢菌素类等其他β-内酰胺类药交叉过敏反应的发生率很低；但国外有研究发现，头孢他啶可以完全抑制噻肟单酰胺菌素的侧链，与噻肟单酰胺菌素存在交叉过敏。
2.慎用:（1）过敏体质者；（2）肾功能不全者；（3）肝功能不全者（有报道酒精性肝硬化患者对噻肟单酰胺菌素的总清除率可降低20%～25%）；肝功能受损的患者应观察其动态变化。（4）孕妇；（5）哺乳期妇女；（6）婴幼儿；（7）老年患者。
3.药物对检验值或诊断的影响:直接抗人球蛋白（Coombs）试验可呈阳性反应。
噻肟单酰胺菌素的不良反应
1.过敏反应:以皮疹、荨麻疹、药物热等过敏反应较多见，偶见过敏性休克。
2.胃肠道反应:可出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐、味觉改变等胃肠道症状。
3.血液系统:少数患者用药后可能出现暂时性嗜酸粒细胞增多、血小板减少、血小板增多、凝血激酶时间（PTT）及凝血酶原时原时间（PT）延长。
4.肝脏毒性:少数患者用药后可出现暂时性肝功能损害（血清丙氨酸氨基转移氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶值升高）。
5.肾脏毒性:少数患者大剂量应用噻肟单酰胺菌素会引起肾功能损害（血肌酐值暂时性升高）。
7.肌内注射或静脉给药时，如浓度过大或速度太快可致注射部位疼痛、硬结，严重者可致血栓性静脉炎，发生率为0.5%～1.8%，其中因反应不能继续治疗者2%。
8.实验室检查异常多无临床意义，不需中断治疗。
9.儿科患者仅有个别儿童发生腹泻、皮疹、腹痛。
噻肟单酰胺菌素的用法用量
1.每次1～2g，每8～12小时1次。危重患者或由铜绿假单胞菌所致的严重感染；每次2g，每6～8小时1次，每天最大剂量不宜超过8g。无并发症的尿路感染:每次0.5～1g，每8～12小时1次。
2.肾功能不全时剂量:给药时应根据肌酐清除率调整剂量:（1）肌酐清除率为每分钟30～10ml者，起始量1～2g，以后维持量按常用量减半，间隔时间为6、8、12小时1次；（2）肌酐清除率小于每分钟10ml者，起始量0.5～1g，以后维持量按常用量的1/4，间隔时间为6、8、12小时1次。
3.透析时剂量:每次血液透析后，除维持量外，应另给予起始量的1/8。
噻肟单酰胺菌素与其它药物的相互作用
1.噻肟单酰胺菌素与氨基糖苷类抗生素（庆大霉霉素、妥布霉素、阿米卡星等）联合，对铜绿假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌、肺炎克雷白杆菌、普鲁威登菌、肠杆菌属、大肠杆菌、摩根杆菌等起协同抗菌作用。
2.噻肟单酰胺菌素与头孢西丁在体外与体内起拮抗作用。与萘夫西林、氯唑西林、红霉素、万古霉素等在药效方面不相互干扰。
3.某些抗生素（如头孢西丁、伊米配能）在体外对一些革兰阴性需氧菌可诱导高浓度的β-内酰胺酶，提示这些抗生素不宜与噻肟单酰胺菌素合用。
4.与利尿剂同用可增加肾毒性。
专家点评
噻肟单酰胺菌素为第一个全合成的单环β-内酰胺类抗生素。对革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感杆菌以及某些肠杆菌、淋球菌等具有强大的抗菌活性，临床研究表明治疗复发性尿路感染有效率可达96%。北京医院应用噻肟单酰胺菌素治疗11例严重革兰阴性菌感染患者，其中治愈7例，进步2例，总有效率为81.82%。
噻肟单酰胺菌素中毒
噻肟单酰胺菌素（氨噻羧单酰胺菌素、君刻单）主要用于革兰阴性菌的感染。口服不吸收，由肌肉或静脉注射给药的半衰期分别为1.6h。常用量3～4g/d，分2～3次给药。对青霉素过敏者不存在交叉过敏反应。脑膜炎时，本药可进入脑脊液，并达有效浓度。
临床表现
1.消化道反应的发生率约为2%，有恶心、呕吐、腹泻、味觉改变、黄疸和药物性肝病、血清转氨酶轻微升高等。偶有神经系统症状、阴道炎、口腔损害、乏力、眩晕、出血等的发生。
2.过敏反应，如瘙痒、皮疹、紫癜等的发生率约为2%。
3.注射局部刺激症状，注射部位疼痛和肿胀、血栓性静脉炎，发生率约为2%。
治疗
噻肟单酰胺菌素中毒的治疗要点为：
1.为避免局部刺激症状，应经常改变注射部位。
2.发生不良反应，予以对症、支持治疗。
3.出现过敏反应，应立即停药，予以相应处理。
4.血液透析可将本药的25%～50%从人体内清除。
