氨基糖苷类药
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概述及分类
氨基糖苷类（Aminoglycosides），曾称氨基糖甙类，是由微生物产生或经半合成制取的一类由氨基糖（或中性糖）与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗生素，按照其来源可分为两大类：
（1）由链霉菌（Streptomyces）产生的抗生素①链霉素类：包括链霉素与双氢链霉素（已停用）。②新霉素类：包括新霉素、巴龙霉素、利维霉素（里杜霉素）。③卡那霉素类：包括卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素，以及半合成品地贝卡星（双去氧卡那霉素）和阿米卡星（丁胺卡那霉素）。④核糖霉素（威他霉素）等。
（2）由小单孢菌（Micromonosporae）产生的抗生素①庆大霉素；②西索米星（西梭霉素）及半合成品东替米里（乙基西梭霉素）；③小诺米星（沙加霉素）等。
适应症
这类药物是治疗革兰氏阴性细菌所引起的感染性疾病、败血症及其他类型的化脓性感染的常用药，特别是妥布霉素与丁胺卡那霉素是治疗耐药性绿脓杆菌所致严重感染的重要药物。
1. 中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。
2. 中、重度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β内酰胺类或其他抗生素联合应用。
3. 严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。
4. 链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用。
5. 链霉素可用于结核病联合疗法。
6. 新霉素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药。
作用特点
以抗革兰阴性杆菌为特点，具有一定程度的耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞作用。
1．水溶性好，性质稳定。
2．抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性菌均具良好抗菌活性，某些药物对结核分支杆菌及其他分支杆菌属亦有作用。
3．血清蛋白结合率低，大多低于10%。
作用机制
氨基糖苷类主要作用于细菌蛋白质合成过程，使合成异常的蛋白、阻碍已合成蛋白的释放、使细菌细胞膜通透性增加而导致一些重要生理物质的外漏，引起细菌死亡。本类药物对静止期细菌的杀灭作用较强，为一类静止期杀菌剂。
本类抗生素杀菌作用的机理是抑制细菌蛋白质的合成，即抑制细菌的生命过程。
本类抗生素进入细菌细胞质内特异性地与细菌胞体内的核蛋白体结合，并产生以下效应：①使核蛋白体无法形成始动复合物──核蛋白体无法开始合成肽链。②使携带到核蛋白体上的氨基酸不能进入正常位置，形成错误的蛋白质，不能为生命活动所利用。③形成的长肽链不能从核蛋白体上解离下来，无法使肽链进行进一步的空间构型形成具有生理活动的蛋白质。
本类抗生素发生作用的首要条件是要进入细胞质内，这一过程需氧耗能，因此无法进入厌氧菌体内，对厌氧菌无效。
细菌对氨基糖苷类药物的耐药性 研究证明，细菌耐药的方式主要有3种：①细胞膜通透性改变,药物无法通过细胞膜。这种耐药菌通常为天然耐药菌，它们在耐药菌中的比例极少。②核蛋白体变异，药物无法作用于核蛋白体。现已在实验室获得。③细菌产生灭活酶，使药物在到达靶位之前即失去活性。已从耐药菌中分离出至少12种灭活酶，它们广泛存在于细胞膜的表面。在这10余种灭活酶中，有少数酶只作用于1种抗生素,多数灭活酶可对多种氨基糖苷类抗生素发生灭活作用。有的酶可同时对 6种药物发生作用。庆大霉素、卡那霉素可受5～8种灭活酶的影响,而丁胺卡那霉素只受1种酶的作用。这就是卡那霉素临床疗效不高、庆大霉素治病效果下降的原因。
灭活酶是由存在于胞液中的、具有遗传信息的质粒──R因子指导产生。一株细菌通常有几种R因子，可同时产生几种灭活酶，这就造成了临床耐药菌株多种多样的耐药性。耐药菌可将R 因子转移给敏感菌株，这更助长了耐药性的蔓延。显然R 因子是造成临床耐药菌日趋严重的一个重要原因。
细菌对链霉素最容易产生耐药性，约有50～70％的阴性杆菌对链霉素耐药。卡那霉素耐药菌的比例也高达50～70％（如大肠杆菌、克雷伯氏菌、变形杆菌等的耐药菌相当普遍），庆大霉素的耐药菌虽然增加不是那么迅速，但随其用药的日益广泛，近年耐药菌的比例亦有所增加。中国庆大霉素应用较广，耐药菌的比例大约在30％左右，远远高于其他国家。丁胺卡那霉素的耐药菌比例极低。
耐药性及产生机制
细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。
氨基糖苷类药的临床应用
临床常用的氨基糖苷类抗生素主要有：
（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。
（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。
（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差。
代谢和排泄
禁忌
1、对氨基糖苷类过敏的患者禁用。
2、肾功能减退患者使用氨基糖苷类抗生素易发生耳毒性。但肾功能减退患者氨基糖苷抗生素并非禁用。使用时首次剂量（即负荷量）可以按原剂给予，以尽快达到体内的有效浓度。随后给药必须根据肾功能的损害程度调整剂量，有条件时进行血药浓度测定，给予个体化治疗。
氨基糖苷类药的不良反应
不良反应氨基甙类抗生素的安全范围较窄，其主要是对肾脏和第八对脑神经的损害。其他不良反应尚有阻断或胳肌的神经肌肉接头及过敏反应等。
（1）肾霉素；庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素等均对肾脏有毒性，其中以卡那霉素毒性较大，链霉素和妥布霉素仅有较轻微损害作用。各种氨基甙类抗生素对肾脏的毒性与药物在肾皮质的积聚量成正比。由于氨基甙类的体内分布有内脏亲的性，能快速经过近曲小管细胞摄取，浓缩蓄积于肾皮质，其药物浓度可高达血浆浓度的10~20倍，且由于进入上皮质细胞内的药物分解破坏很慢，半衰期长，易造成毒性累积。链霉素、妥布霉素等药物在肾组织结合较少，因此肾毒性较轻。氨基甙类肾损害病理主要为急性近曲小管变性、坏死、断后损伤肾间质。
（2）耳毒性；本类任何一种药物均可引起第八对脑神经的前庭或耳蜗损害，但各有侧重，损害的程度也有差异，如新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素与乙基西梭霉素以损害耳蜗功能为主，表现为耳鸣与不同程度的听力减退，严重者可引起耳聋。发生率的报道不一约在3%~24%之间。链霉素、庆大霉素主要损害前庭功能，表现为晕眩、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调。妥布霉素对耳蜗和前庭功能有同等的损害作用。一般认为耳毒性与氨基甙类特异分布有关，已知在内耳的外淋巴中浓度很高（超过血药浓度670倍），且消除缓慢（耳液半衰期比血浆长5~6倍）。经研究证明，本类抗生素主要影响维持内淋巴离子平衡的主动转运系统，使迷路液中正常的离子浓度改变，因而损伤柯蒂氏器的前庭及耳蜗感觉毛细胞的活动及神经传递，最后造成毛细胞变性及不可逆损伤（感觉毛细胞不能再生），而导致永久性耳聋。
（3）阻断神经肌肉接头：多见于手术时腹腔内放置大剂量或大剂量静滴后产生，表现为急剧出现的肌无力和呼吸麻痹。尤以乙醚、硫喷妥钠麻醉病人，以及使用肌松剂者，肾功能损害及低钙症患者易发生。经动物研究表明，此系氨基甙类抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对递质乙酰胆碱的敏感性所致。
毒副作用
一、肾毒性
主要损害近曲小管上皮细胞，出现蛋白尿、管型尿、红细胞，严重时出现肾功能减退，其损害程度与剂量大小即疗程长短成比例。庆大霉素的发生率较高。由于氨基糖苷类主要从尿中排除，为避免药物积聚，损害肾小管，应给患畜足量饮水。肾脏损害常使血药浓度增高，易诱发耳毒性症状。
二、耳毒性
可表现为前庭功能失调即耳蜗神经损害。两者可同时发生，亦可出现其中的一种反应。但前者多见于链霉素、庆大霉素等，而后者多见于新霉素、卡那霉素、阿米卡星等。耳毒性的发生机制尚未完全阐明，多认为与内耳淋巴液中药物浓度持久升高，损害内耳柯蒂器的毛细胞有关。早期的变化可逆，超过一定程度则变化不可逆。猫对氨基糖苷类的前庭效应极为敏感。由于氨基糖苷类能透过胎盘，进入胎儿体内，故孕畜注射本类药物可能引起新生畜的听觉受损或产生肾毒性。对某些需有敏捷听觉的犬应慎用。
三、神经肌肉阻滞
本类药物可抑制乙酰胆碱的释放，并与Ca离子络合，促进神经肌肉接头的阻滞作用。其症状为心肌抑制和呼吸衰竭，以新霉素、链霉素和卡那霉素较多发生。可静脉注射新斯的明和钙制剂对抗。
四、内服可能损害肠壁茸毛器官而影响肠道对脂肪、蛋白质、糖、铁等的吸收。亦可引起肠道菌群失调，发生厌氧菌或真菌的二重感染，动物中兔易发，忌用。皮肤粘膜感染时的局部应用易引起对该药的过敏反应和耐药菌的产生，宜慎用。
氨基糖苷类抗生素可以引起耳聋。
注意事项
耳毒性与家族遗传的关系 据报道氨基糖苷类抗生素有家族致聋性。因此临床使用时医师应仔细询问该药中毒家族史。
由于临床尚无统一的皮试方法，临床医师应对既往有些类药物过敏史，过敏体质患者改用其它抗生素，使用此类药物过程中应密切观察患者反应情况，备好急救药品与抢救设备。
任何一种氨基糖苷类的任一品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生不良反应。
1、肾脏毒性
肾毒性的强弱次序为：卡那霉素和西梭霉素>庆大霉素和丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素，随着用药剂量增加，积聚逐渐增加，而排泄却缓慢，应用10天以上易发生肾毒性。故应用该药时应注意限速、限量，注意监测肾脏功能和血药浓度，如有明显变化则应及时停药。
2、耳毒性
总剂量大，疗程较长，使用方法不合理易引起耳毒性。一般情况疗程不超过7-10天为宜，如病情需要延长疗程应定期作电测听及前庭功能试验。氨基糖苷类抗生素一天剂量一次给药比传统的一日二次给药疗效高，毒性低。
氨基糖苷类药与其它药物的相互作用
本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。在临床药物配伍应用时，这类药物与某些药物合用会使氨基糖苷类抗生素的毒性及不良反应增加。
因此，使用时应予以高度注意。
1.强利尿药氨基糖苷类抗生素与强利尿药（如呋喃苯酸、利尿酸等）联用能加强氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用，可致严重暂时性或永久性耳聋。
2.红霉素红霉素在长期大量及静脉快速滴注给药时也可发生耳毒性作用。因此，红霉素与氨基糖苷类抗生素联用时也可使氨基糖苷类抗生素的耳毒性副作用加强。合用需慎重。
3.头孢菌素Ⅰ、头孢菌素Ⅱ、洁霉素、二性霉素B、右旋糖酐等氨基糖苷类抗生素与上述药物联用可加强氨基糖苷类抗生素的肾毒性，引起肾损害甚至急性肾小管坏死。
4.乙醚、地西泮、肌松剂氨基糖苷类抗生素与这些药物合用时可致神经—肌肉阻滞作用加强，引起骨骼肌麻痹。所以，对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。
5.碱性药氨基糖苷类抗生素与碱性药（如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可增加，但同时毒性也相应增加，因此，合用时必须慎重。
6.一种氨基糖苷类抗生素不宜与其他氨基糖苷类抗生素联合两种氨基糖甙类抗生素联合抗菌谱不扩大，并因共同的毒性基础，反可增强对第八对脑神经和肾脏的毒性，特别是易引起永久性耳聋。
耳毒性与联合用药的关系
1、两种氨基糖苷类抗生素不宜同时应用或前后连续局部或全身应用。否则可增加耳毒性，甚至停药后仍继续进展至耳聋，往往呈永久性。
2、不宜与其他耳毒性药物（如万古霉素，红霉素及阿司匹林）及强利尿剂速尿（呋喃苯胺酸）、利尿酸（依他尼酸）合用，可加强耳毒性，不应合用。
妇女用药
耳毒性与年龄的关系 胎儿、婴儿的肾和耳蜗未完全成熟，对该药的敏感性高、老年人肾细胞进行性萎缩，肾小球滤过率下降，药物的排泄减慢，所以，妊娠妇女、婴幼儿应避免使用。
妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。
老年人用药
老年人使用时注意观察及监测是必要的。
儿童用药
婴幼儿应避免使用。
相关病例
氨基糖苷类药物致过敏1例
患者女，28岁。1998年9月1日，因经常腰酸，下腹胀痛，白带多来我院就诊，医生诊断为慢性盆腔炎，用10%GS 500ml 洁霉素1.8g+丁胺卡那0.4g+0.5%灭滴灵100ml进行点滴，点滴完毕回家后，感觉不舒服，脸面发烧感，手指伸屈不灵活，并有瘙痒症，第2天症状消失。根据医生建议此患者改用庆大霉素+红藤汤进行灌肠。第3天患者诉说比第1天更严重。手指关节肿胀，四肢端出现一大片的红色丘斑，非常痒，嘴唇四周发麻，说话不清，并有呼吸急促症，诊断为过敏性反应，后改用10%GS 500ml+洁霉素1.8g+0.5%灭滴灵100ml点滴，红藤汤灌肠，患者就没有发生症状。
讨论：该患者在静滴丁胺卡那时发生过敏反应，灌肠中用庆大霉索时也发生过敏反应，并后次比前次更严重，但停药后都自行消失，丁胺卡那与庆大霉素都属于氨基糖苷类药物，该类药物的过敏反应很少见。我们告诫该患者此类药物应禁用。因此，建议临床医生在诊断时，应详细询问患者的过敏史。特别是在使用过程中，如有皮疹、瘙痒症时，应停止使用。
中国现代应用药学杂志2000年第1期 蔡纪青(丽水323000 浙江丽水市中医院)
药物与食物
氨基糖苷类药物有链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素等，其药物性质均为弱碱性，服用过程中多进食牛奶、菠菜、黄瓜及偏碱性食物，可保持尿液呈碱性，药物容易被吸收，提高血药浓度，增强杀菌效果。咸肉、奶油、动物油脂等高脂肪食品以及偏酸性食物都能促进药物排泄，故应控制食用。
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