芳哌嘧啶二酮
概述
芳哌嘧啶二酮是抗高血压药，为白色结晶或结晶性粉末；无臭。其为新型选择性α受体阻断药，可降低延髓心血管调节中枢的交感反馈而起降低血压作用，用于治疗各种类型的高血压及充血性心力衰竭。注射给药主要用于高血压危象、围产期高血压、难治性高血压。本药主要损害神经系统及心脏等。
芳哌嘧啶二酮药典标准
品名
中文名
芳哌嘧啶二酮
汉语拼音
Wuladi'er
英文名
Urapidil
结构式
来源（名称）、含量（效价）
本品为6-{3-[4-（2-甲氧苯基）-1-哌嗪基]丙基}氨基-1,3-二甲基-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮。按干燥品计算，含C20H29N5O3不得少于99.0%。
性状
本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。
本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在丙酮中略溶，在石油醚或水中不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中略溶。
鉴别
（1）取本品约50mg，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在80～90℃水浴中加热10分钟，应显红棕色。
（2）取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含8μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在268nm的波长处有最大吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》910图）一致。
检查
溶液的澄清度与颜色
取本品0.5g，加0.1mol/L盐酸溶液25ml，溶液应澄清无色。
有关物质
取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。
残留溶剂
1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮与苯 取本品约1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入稀硫酸10ml，密封，作为供试品溶液；另精密称取1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮与苯各适量，加稀硫酸制成每1ml中含1,2-二氯乙烷0.5μg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg和苯0.2μg的溶液，精密量取10ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P 第一法）测定，以聚乙二醇为固定液的毛细管柱为色谱柱；柱温为80℃；检测器温度为200℃；进样口温度为200℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分色谱峰之间的分离度均应符合要求。精密量取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。
含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸钠溶液（取无水醋酸钠8.2g和冰醋酸40ml，加水溶解并稀释至600ml）－甲醇（70：30）为流动相；检测波长为268nm。取芳哌嘧啶二酮对照品及1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含芳哌嘧啶二酮0.1mg及1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶0.01mg的混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，芳哌嘧啶二酮峰与1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶峰的分离度应符合要求，理论板数按芳哌嘧啶二酮计算不低于2000。
测定法
取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取芳哌嘧啶二酮对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
类别
抗高血压药。
贮藏
制剂
附：
1,3-二甲基-4-（γ-氯丙基氨基）尿嘧啶
1,3-dimethyl-4-（γ-chloropropylamino） uracil
C9H14ClN3O2 231.68
版本
《中华人民共和国药典》2010年版 第二增补本
芳哌嘧啶二酮说明书
药品名称
芳哌嘧啶二酮
英文名称
Urapidil
芳哌嘧啶二酮的别名
利喜定；盐酸芳哌嘧啶二酮；降压定；尿嘧嗪；压宁定；乌拉地尔；优匹敌；Ebrantil；Eupressyl
分类
循环系统药物 > 心血管扩张药物 > 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
剂型
30mg，60mg。
2.缓释胶囊：30mg，60mg；
3.注射剂：25mg（5ml），50ml（10ml）。
4.缓释片：30mg。
芳哌嘧啶二酮的药理作用
乌拉地乌拉地尔对突触后膜α1受体具有阻断作用，并具轻微的β1受体阻断活性及对突触前α2受体的阻断作用，兼有类似可乐定的中枢性降压作用，降低外周阻力，降低血压，在降压同时不会引起反射性心动过速，而心排血量略增加或不变，肾、脾脏血流增加。芳哌嘧啶二酮还能使充血性心力衰竭患者的外周血管阻力，肺动脉压和左室舒张末压降低，每搏指数和心脏指数增加，改善充血性心力衰竭患者的血流动力学，以min4μg/kg持续静脉滴注芳哌嘧啶二酮2h后，外周阻力下降33%，心排血量增加29%，而心率不变。研究表明，芳哌嘧啶二酮能抑制各种刺激诱发的血小板聚集，尤对肾上腺素诱发的血小板聚集更为有效。芳哌嘧啶二酮尚可降低心脏前后负荷和平均肺动脉压，改善心排血量，降低肾血管阻力，对心率无明显影响。
芳哌嘧啶二酮的药代动力学
口服吸收迅速、良好，生物利用度为72%，tmax 4～6h，cmax 104～232μg/L，Vd 0.58～1.16L/kg，呈双相半衰期，t1/2α 35min，t1/2β2.7h，终末半衰期4.7h；血浆蛋白结合率80%。芳哌嘧啶二酮在肝脏代谢，主要代谢产物为P-羟化代谢物及O-脱甲基和N-脱甲基衍生物，其代谢物（50%～70%）和原形药物（15%）从尿液排泄，老年和肝硬化患者均可使芳哌嘧啶二酮t1/2延长。芳哌嘧啶二酮缓释胶囊口服30mg后，tmax 4～6h，cmax 166μg/L，作用持续6～12h。
芳哌嘧啶二酮的适应证
1.注射剂用于治疗高血压危象、重度和极重度高血压以及难治性高血压。控制围手术期高血压。
2.缓释片用于治疗原发性高血压、肾性高血压、嗜铬细胞瘤引起的高血压。
3.充血性心力衰竭。
芳哌嘧啶二酮的禁忌证
主动脉峡部狭窄或动静脉分流患者、对芳哌嘧啶二酮过敏者、孕妇以及哺乳期妇女禁用。
注意事项
1.通常将250mg芳哌嘧啶二酮加入到合适的液体中，如生理盐水、5%或10%的葡萄糖溶液、5%的果糖或右旋糖酐-40加0.9%的氯化钠溶液中。如使用输液泵维持剂量，可加入100mg芳哌嘧啶二酮，再把上述液体稀释到50ml。静脉输液的最大药物浓度为4mg/ml芳哌嘧啶二酮。静脉点滴或用输液泵输入应当在静脉注射后使用，以维持血压稳定。
2.芳哌嘧啶二酮注射剂不能与碱性液体混合。
4.如果芳哌嘧啶二酮不是最先使用的降压药，则在使用芳哌嘧啶二酮之前应间隔相应的时间，使前者显示效应，必要时调整芳哌嘧啶二酮的剂量。血压骤然下降可能引起心动过缓，甚至心脏停搏。
5.过敏患者出现皮肤瘙痒，潮红，皮疹者应及时停药。
6.操作机械和驾驶车辆的患者应定期检查工作能力。
7.同时应用西米替丁，可使与拉地尔血药浓度上升。
8.注射剂忌与碱性液体配伍。超量用药，作用于循环和中枢神经系统会引起头晕，直立性综合征，虚脱，应给予一般处理并静注肾上腺素。
芳哌嘧啶二酮的不良反应
可能出现头痛、头晕、恶心、呕吐、疲劳、出汗、烦躁、乏力、心悸、心律不齐、上胸部压迫感或呼吸困难。过敏反应少见（如瘙痒、皮肤发红、皮疹），极个别病例出现血小板计数减少。偶有食欲缺乏、胃部不适、腹泻、水肿、GOT、GPT升高。罕见烦躁，尿频，尿失禁和肝功异常。
芳哌嘧啶二酮的用法用量
1.每次10～50mg缓慢静脉注射，降压效果应在5min内显示。若效果不够满意，可重复用药。为了维持其降压效果，可将250mg稀释后持续静脉点滴。如使用输液泵维持，可将100mg芳哌嘧啶二酮稀释到50ml后使用。静脉输液的最大药物浓度为4mg/ml。推荐初始速度为每分钟2mg，维持速度为每小时9mg。血压下降的程度由前15min内输入的药物剂量决定，然后用低剂量维持。疗程一般不超过7天。
2.缓释片：成人每次30mg，每天2次。根据病情需要，也可在1～2周内逐渐增加剂量至每次60mg，每天2次。
芳哌嘧啶二酮与其它药物的相互作用
与西咪替丁并用，可提高芳哌嘧啶二酮血清中药物水平，使血清峰值增加15%；与β受体拮抗剂、钙拮抗剂、排钠利尿剂合用，可增强其降压效应；不宜与血管紧张素转换酶抑制剂合用。与其他抗高血压药物合用、饮酒或患者存在血容量不足的情况，可增强芳哌嘧啶二酮的降压作用。同时应用西咪替丁，可使芳哌嘧啶二酮的血药浓度上升。
专家点评
对103例原发性高血压患者的治疗中，口服芳哌嘧啶二酮，每天2次，起始剂量每天30mg，渐增至每天60mg、120mg，连续给药6～12个月，最长给药时间23个月，降压效果于给药后至第12周血压下降明显，12周后至给药结束血压趋稳定，总有效率77%（80/103）。北京医院对30例择期手术的高血压患者，使用芳哌嘧啶二酮控制血压，全麻者用于麻醉诱导前，待血压稳定下降后再行诱导；硬膜外麻醉者用于硬膜外中量给药30min后；局部浸润麻醉者用于手术。首次静注25mg，于10～20秒钟内注完，给药前收缩压为24～31kPa，静注后1min血压即明显下降，收缩压平均下降24.5%，舒张压平均下降20.1%，血压控制达4h以上，与给药前比较，统计学处理均有显著性差异（P小于0.08），且无血压过度下降和心率加快现象。北京友谊医院对18例充血性心力衰竭患者应用芳哌嘧啶二酮治疗，其中急性左心衰竭8例，慢性心力衰竭10例，按NYNA标准，心功指数Ⅲ级者8例，Ⅳ级10例。两组患者初始剂量均为25mg，稀释于0.9%氯化钠注射剂10ml中静注，维持剂量50mg加入250ml液体中静脉滴注2h，滴速每分钟400μg，连续给药1～6天。治疗结果患者在症状及体征上有不同程度改善，对急性心力衰竭总有效率为87.5%，慢性心力衰竭有效率为60%。平均收缩压由治疗前18.78±6.78kPa降至16.8±5.90kPa，舒张压由12.88±3.65kPa降至10.89±2.77kPa，心率由每分钟107.2±30.1次降至每分钟82±11.9次。左室射血分数由0.38±0.13升至0.5±0.14。
芳哌嘧啶二酮中毒
芳哌嘧啶二酮（优匹敌、压宁定）为新型选择性α受体阻断药，可降低延髓心血管调节中枢的交感反馈而起降低血压作用，用于治疗各种类型的高血压及充血性心力衰竭。注射给药主要用于高血压危象、围产期高血压、难治性高血压。口服4～6h血药浓度达峰值，血浆半衰期为4.7h。口服每次60mg，早晚各1次，维持量为80～180mg/d；静脉注射每次25mg，间隔5min后再用25mg；静脉滴注，50mg溶于5%葡萄糖溶液500ml中，6mg/min，维持量120mg/h。本药主要损害神经系统及心脏等。
临床表现
1.不良反应
如头痛、头晕、恶心、疲劳。
2.中毒表现
（1）心律失常。
（2）静脉使用胸骨压迫感、呼吸困难。
（3）头晕、直立综合征、虚脱（低血压、休克）。
治疗
芳哌嘧啶二酮中毒的治疗要点为：
1.立即停药。
2.大量经口服者，进行催吐、洗胃、导泻、输液，促进排泄。
4.其他：对症治疗。
