雅激酶
雅激酶概述
雅激酶是存在于尿中的一种蛋白水解酶。主要作用是激活血纤维蛋白溶酶原（纤溶酶原）成为有活性的血纤维蛋白溶酶（纤溶酶），从而使血纤维蛋白凝块（血栓）溶解。目前生产上制备雅激酶主要从男性尿液中抽提纯化。尿液中雅激酶含量极低，10吨尿液只能分离出1公斤左右雅激酶。雅激酶可供药用，目前认为雅激酶对治疗脑血栓、心肌梗死等血栓病有良好的疗效。
雅激酶药典标准
品名
中文名
雅激酶
汉语拼音
Niaojimei
英文名
Urokinase
来源含量
本品系从新鲜人尿中提取的一种能激活纤维蛋白溶酶原的酶。它是由高分子量雅激酶（Mw 54000）和低分子量雅激酶（Mw 33000）组成的混合物，高分子量雅激酶含量不得少于90%，每1mg蛋白中雅激酶活力不得少于12万单位。
制法要求
本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。本品在生产过程中需经60℃加热10小时，以使病毒灭活。
性状
本品为白色或类白色状粉末。
鉴别
取效价测定项下的供试品溶液，用巴比妥一氯化钠缓冲液（pH 7.8）稀释成每1ml中含20单位的溶液，吸取1ml，加牛纤维蛋白原溶液0.3ml，再依次加入牛纤维蛋白溶酶原溶液0.2ml与牛凝血酶溶液0.2ml，迅速摇匀，立即置37℃±0.5℃恒温水浴中保温，立即记时。应在30～45秒内凝结，且凝块在15分钟内重新溶解。以0.9%氯化钠溶液作空白，同法操作，凝块在2小时内不溶（试剂的配制同效价测定）。
检查
溶液的澄清度与颜色
取本品，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中含3000单位的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅸ A和B），应澄清无色。
分子组分比
取本品，加水溶解并制成每1ml中含2mg的溶液后，加入等体积的缓冲液（取浓缩胶缓冲液2.5ml、20%十二烷基硫酸钠溶液2.5ml、0.1%溴酚蓝溶液1.0ml与87%甘油溶液3.5ml，加水至10ml），置水浴中3分钟，放冷，作为供试品溶液；取供试品溶液10μl，加至样品孔，照电泳法（2010年版药典二部附录Ⅴ F第五法考马斯亮蓝染色）测定，按下式计算高分子量雅激酶相对含量（%）。
高分子量雅激酶相对含量（%）=
干燥失重
取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得大于5.0%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
乙肝表面抗原
取本品，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中含10mg的溶液，按试剂盒说明书项下测定，应为阴性。
异常毒性
取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含5000单位的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ C），按静脉注射法给药，应符合规定。
细菌内毒素
取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ E），每1万单位雅激酶中含内毒素的量应小于1.0EU。
凝血质样活性物质
（1）血浆的制备 取新鲜兔血，加入3.8%枸橼酸钠溶液（每9ml兔血加3.8%枸橼酸钠溶液1ml），混匀，在2～8℃条件下，以每分钟5000转离心20分钟。取上清液在-20℃速冻保存备用，用前在25℃融化。
（2）测定法 取本品，加巴比妥缓冲液（pH 7.4）溶解并稀释制成每1ml中各含5000单位、2500单位、1250单位、625单位与312单位的供试品溶液。若供试品中含乙二胺四醋酸盐或磷酸盐，必须先经巴比妥缓冲液（pH 7.4）在2℃透析除去，再配成上述浓度的溶液。
取小试管（12mm×75mm）7支，在第1管和第7管各加入巴比妥缓冲液（pH 7.4）0.1ml作空白对照，其余5管分别加入上述倍比稀释的供试品溶液各0.1ml，再依次加入6-氨基己酸溶液[取6-氨基己酸1.97g，加巴比妥缓冲液（pH 7.4）使溶解，并稀释至50ml]和血浆各0.1ml，轻轻摇匀，在25℃水浴中，静置3分钟，加入已预温至25℃的氯化钙溶液（取氯化钙1.84g，加水使溶解并稀释至500ml）0.1ml，混匀，放入水浴，并立即计时。注意观察血浆凝固，终点判断为轻轻倾斜试管置水平状，溶液呈斜面但不流动，记录凝固时间（秒）。每种浓度测3次，求平均值（3次测定中最大值与最小值的差不得超过平均值的10%）。以供试品溶液浓度的对数为纵坐标，复钙缩短时间（空白管的凝固时间减去供试品管的凝固时间）为横坐标绘图。连接不同稀释度的供试品各点，应成一直线，延伸直线与纵坐标轴的交点为供试品浓度，即凝血质样活性为零值时的供试品酶活力，按每1ml供试品溶液的单位表示，每1ml应不得少于150单位。
效价测定
酶活力
（1）试剂 牛纤维蛋白原溶液取牛纤维蛋白原，加巴比妥一氯化钠缓冲液（pH 7.8）制成每1ml中含6.67mg可凝结蛋白的溶液。
牛凝血酶溶液 取牛凝血酶，加巴比妥一氯化钠缓冲液（pH 7.8）制成每1ml中含6.0单位的溶液。
牛纤维蛋白溶酶原溶液 取牛纤维蛋白溶酶原，加三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH 9.0）制成每1ml中含1～1.4酪蛋白单位的溶液（如溶液浑浊，离心，取上清液备用）。
混合溶液 临用前取等体积的牛凝血酶溶液和牛纤维蛋白溶酶原溶液，混匀。
（2）标准品溶液的制备 取雅激酶标准品，加巴比妥－氯化钠缓冲液（pH 7.8）溶解并定量稀释制成每1ml中含60单位的溶液。
（3）供试品溶液的制备 取本品适量，加巴比妥－氯化钠缓冲液（pH 7.8）溶解，混匀，并定量稀释成与标准品溶液相同的浓度。
（4）测定法 取试管4支，各加牛纤维蛋白原溶液0.3ml，置37℃±0.5℃水浴中，分别加入巴比妥－氯化钠缓冲液（pH 7.8）0.9ml、0.8ml、0.7ml、0.6ml，依次加标准品溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml，再分别加混合溶液0.4ml，立即摇匀，分别计时。反应系统应在30～40秒内凝结，当凝块内小气泡上升到反应系统体积一半时作为反应终点，立即记时。每种浓度测3次，求平均值（3次测定中最大值与最小值的差不得超过平均值的10%）。以雅激酶浓度的对数为横坐标，以反应终点时间的对数为纵坐标，进行线性回归。供试品按上法测定，用线性回归方程求得效价，计算每1mg中供试品的效价（单位）。
蛋白质含量
取本品约10mg，精密称定，照蛋白质含量测定法（2010年版药典二部附录Ⅶ M第一法）测定，即得。
比活
每1mg蛋白中含雅激酶活力单位数。
类别
溶栓药。
贮藏
遮光，密封，在10℃以下保存。
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
雅激酶说明书
药品名称
雅激酶
英文名称
Urokinase
雅激酶的别名
尿活素；雅激酶6000；雅激酶60000；天普洛欣；威力雅激酶；尿激酶；尿酸氧化酶；Abbokinase；Breokinase；Purochin；Ukidan；Urokinasum；Win-Kinase
分类
剂型
注射（粉针）剂:500U，1 000U，5 000U，1万U，2万U，5万U，10万U，20万U，25万U，50万U，150万U，250万U。
雅激酶的药理作用
雅激酶为酶类溶血栓药，本身不和纤维蛋白结合，而是直接作用于血块表面的纤溶酶原，使纤溶酶原分子中的精氨酸560-缬氨酸561键断裂，产生纤溶酶，从而使纤维蛋白凝块、纤维蛋白原以及前凝血因子Ⅴ和Ⅷ降解，并分解与凝血有关的纤维蛋白堆积物而起作用。此外，内皮细胞和单核细胞表面存在雅激酶受体，可增加雅激酶的催化活性。雅激酶对新鲜血栓效果较好，其中加入的人体白蛋白作为稳定剂，比加入甘露醇的雅激酶具有更高的长期稳定性。对于急性心肌梗死者，冠状动脉内使用雅激酶与使用链激酶在促进阻塞的冠状动脉开放的作用相当。在心肌梗死期间，静脉内使用雅激酶与使用阿替普酶，在促进梗死相关动脉开放方面的效果也相当。两种制剂在治疗后的病死率和发病率也一致。对促进肺栓塞的溶解，静脉内用雅激酶比肝素更有效。当静脉使用时，其纤维蛋白亲和性不高。雅激酶可直接激活纤溶酶原成为纤溶酶，溶解血块，对整个凝血系统各组分也有系统性作用。雅激酶不具抗原性，可重复使用。
雅激酶的药代动力学
静脉注射雅激酶后，纤溶酶的活性迅速上升，15min达高峰，6h后仍在升高；纤维蛋白原约降至1000mg/L，24h后方缓慢回升至正常。雅激酶在肝脏中代谢，其体内半衰期约为20min，肝功能不全患者的半衰期有所延长。少量药物随胆汁和尿液排出体外。
雅激酶的适应证
1.用于急性心肌梗死、急性脑血栓和脑栓塞、肢体周围动静脉血栓、中央视网膜动静脉血栓及其他新鲜血栓闭塞性疾病及高凝、低纤溶状态如肾病综合征、肾功能不全等。
雅激酶的禁忌证
1.近期（14天内）有活动性出血（如胃与十二指肠溃疡、咯血、痔疮出血等），做过手术、活体组织检查、心肺复苏（如体外心脏按压、心内注射、气管插管）、不能实施压迫的血管穿刺及外伤者。
2.有控制不满意的高血压（血压大于21.3/14.7kPa）或不能排除主动脉夹层动脉动脉瘤者。
3.有出血性脑卒中（包括一过性缺血发作）病史者。
4.对扩容和血管加压药无反应的休克。
5.妊娠、细菌性心内膜炎、左房室瓣病变伴房颤且高度怀疑左心腔内有血栓者。
7.出血性疾病或有出血倾向、严重的肝肾功能障碍及进展性疾病。
8.意识障碍。
9.低纤维蛋白原血症。
注意事项
1.（1）可有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高；（2）部分患者可出现血细胞比容中度降低，但并无出血表现。
2.用前应检测出血时间、部分凝血活酶生成时间、凝血酶原时原时间、凝血酶时时间、血小板计数、血红蛋白、血细胞比容等，以排除出血体质。
3.雅激酶在酸性药液中易分解降效，故所用的稀释液宜接近中性。用葡萄糖注射剂稀释时应选择pH大于或等于4.5的产品。
4.必须在短时间（15～30min）内给予足够的雅激酶初量以中和体内雅激酶抗体。但初量过大能使体内纤溶酶原库及凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ耗竭而影响溶栓效果。
5.雅激酶只供静脉注射和心内注射，不可作肌内注射或局部注射。
6.雅激酶溶液必须在临用前新鲜配制，随配随用。雅激酶用灭菌注射用水5ml溶解（不可用其他溶液溶解），制成的药液允许显浅稻草黄色（色深或不能完全溶解者不可应用）。溶解时应将瓶轻轻转动，切勿用力振摇（因可产生不溶物），制得的药液要求通过0.45μm终端过滤器或小型赛璐珞过滤器，以除去不溶性颗粒，再按用法内的要求进行稀释备用。
7.溶解好的药液易失活，未用完的药液应丢弃，不宜保存再用。
8.溶栓治疗后必须给予抗血小板及抗凝药物以抑制潜在性血栓复发倾向。因此，在开始溶栓治疗之初，宜将雅激酶与低剂量阿司匹林（160mg）合用，待溶栓后，继续使用阿司匹林1个月，以降低急性期及15个月内的死亡率，但出血倾向会略加重。
9.使用雅激酶并发出血时，轻度出血采取相应措施症状可缓解；严重出血应立即停药，失血时输全血（最好用鲜血，不要用代血浆）能得到有效控制，紧急状态下可考虑用氨基己酸、氨甲苯酸对抗雅激酶作用。
10.用药过程中若出现发热，可用对乙酰氨基酚对症退热处理，但不可用阿司匹林或其他有抗血小板作用的退热药。
11.溶栓过程中，若发生未完全溶解的血栓脱落，应继续溶栓使栓子溶解。
12.雅激酶可引起注射部位针孔出血，在用药期间一般不宜作穿刺等操作。
13.肺栓塞的溶解常伴随血流动力学变化，要注意采取维持血压措施。
14.深静脉血栓的溶栓治疗可加速血栓溶解，促进血流迅速重建，理论上说是一种较抗凝更可取的治疗措施，但由于溶栓治疗的大出血发生率较肝素抗凝治疗为高，故溶栓治疗不作为深静脉血栓患者的常规治疗。近年来对重症静脉血栓患者，也可通过导管直接插入栓子内，用大剂量雅激酶局部溶栓。肾静脉、上腔静脉、锁骨下静脉和颅内静脉（包括乙状窦静脉）血栓，采用导管插入血栓部位，以雅激酶溶栓，均有成功的报道。但治疗颅内静脉血栓必须谨慎。下肢静脉因存在静脉瓣，所以下肢血栓的导管局部输注疗效常有限。慢性腹腔静脉血栓（如上腔静脉或肝静脉血栓）患者，经肝静脉滴注溶栓药后，药物在肝内灭活，故疗效差。但也有少数成功的报道。
15.动脉血栓的溶栓配合手术治疗，可使手术范围缩小，因此应及时溶栓。并且插入多孔导管溶栓可提高成功率。
雅激酶的不良反应
1.使用较大剂量时，少数患者可有出血现象。轻度出血有皮肤、黏膜、肉眼及显微镜下血尿、血痰、小量咯血、呕血等，严重出血有大量咯血、消化道大出血、腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内、心包出血等。雅激酶并发的出血率较应用基因合成的组织型纤溶酶（rt-PA）及纤溶酶原—链激酶复合物（APSCA）者低，但较肝素治疗者高2倍，这是因为雅激酶溶栓的同时，亦溶解已有的止血栓或机化的斑块，使陈旧性创伤也能产生隐性出血。
2.过敏反应：少见且表现较轻，如支气管痉挛、皮疹等。偶可见过敏性休克。
3.发热：雅激酶无抗原性，故发热较少见。
4.栓子脱落：未完全溶解的栓子脱落并不常见。
5.再栓塞：溶栓后，由于最初触发血栓的内皮暴露，未完全溶解的血栓残核可再致栓，溶栓药促发血小板活化、溶栓酶促进FVa活化以及导管促使血管痉挛、血管受损加重等因素，可使溶栓已成功的部位再发生血栓。
6.冠状动脉血栓在快速溶栓时可产生再灌注综合征或室性心律失常，需紧急处理。
雅激酶的用法用量
1.（1）急性脑血栓和脑栓塞、外周动静脉血栓：每天2万～4万U，溶于20～40ml氯化钠注射剂中，分1～2次给药。疗程为7～10天，剂量可根据病情增减。（2）眼科：每天5000～2万U，疗程为7～10天，剂量可根据病情增减。
2.静脉滴注：（1）急性脑血栓和脑栓塞、外周动静脉血栓：每天2万～4万U，溶于5%葡萄糖氯化氯化氯化钠注射剂或低分子右旋糖酐注射剂500ml中，分1～2次给药。疗程为7～10天，剂量可根据病情增减。（2）急性心肌梗死：每天50万～150万U，溶于0.9%氯化钠注射剂或5%葡萄糖注射剂50～100ml中，于30～60min内均匀滴入，剂量可依患者体重及体质情况作调整。（3）肺栓塞：首剂4000U/kg，于30～45min滴注完，继以每小时4000U/kg（也有使用100～150万U的用法）。静脉泵入，持续24～48h。近年来对大块肺栓塞伴血流动力学紊乱的患者主张大剂量滴注60～120min，以迅速改善血流动力学指标，之后维持溶栓24～36h。重症肺栓塞在血管造影后通过导管溶栓也有成功的报道。（4）深静脉血栓：急性大块血栓无溶栓禁忌证者，应尽早应用雅激酶溶栓治疗。首剂4000U/kg，于30～45min输入，继以每小时4000U/kg（也有使用80万～120万U的用法，剂量还可酌减为60～80万U）。维持溶栓48～72h。患者若能耐受，必要时可滴注5～7天。若血栓仍不能溶解，可开始用肝素抗凝治疗。（5）眼科：每天5000～2万U，疗程为7～10天，剂量可根据病情增减。冠状动脉输注：急性心肌梗死：20万～100万U，溶于0.9%氯化钠注射剂或5%葡萄糖注射剂20～60ml中，按每分钟1万～2万U的速度滴入，剂量可依患者体重、体质情况及溶栓效果等情况作调整。导管插入动脉血栓：先以每分钟 4000U剂量给药，直到出现顺行性血流后再减量为每分钟2000U，1h后再减至每分钟1000U，直到动脉内腔血流正常。
雅激酶与其它药物的相互作用
雅激酶与肝素合用时，前者活性受抑制，可采取每隔2～3h交替给药的办法以避免。
专家点评
雅激酶是从健康人尿中分离而得的一种蛋白水解酶，亦可由人肾细胞培养制取，无抗原性。UK可直接激活纤溶酶原转变为活性纤溶酶而发挥溶栓作用，由于被其激活的纤溶酶可同时降解血中纤维蛋白原，故限制了其临床应用。雅激酶与SK相比，其治疗效果则两药相仿，用于脑栓塞疗效明显，但价格昂贵。
雅激酶中毒
临床表现
主要表现为出血，可有静脉穿刺部位、伤口及鼻出血、血尿，有时皮肤或黏膜出血，严重者内脏出血，尤其是颅内出血可危及生命。可有过敏反应，如发热、头痛、恶心、呕吐、面部潮红、眼睑水肿、荨麻疹等，严重者出现过敏性休克。冠状动脉灌注时可有心律失常，如加速性室性自主心律、频繁室性期前收缩。
实验室检查
诊断要点
1.病史，有明确用药史。
2.具备出血等中毒的临床表现。
3.实验室检查支持。
治疗要点
1.发生出血反应者，应立即停药。
2.局部出血可在出血局部压迫止血。
3.严重全身性出血，可应用6-氨基己酸或氨甲苯酸等抗纤溶药物治疗。
4.必要时输新鲜血浆、冷沉淀物、纤维蛋白原和新鲜血。
5.抗过敏治疗。
6.其他，抗休克、抗心律失常等。
