春季角膜结膜炎
目录
春季角膜结膜炎的治疗
VKC的治疗可以分为三大类：一般处理、化学或药物疗法、手术治疗。手术治疗包括：烧灼、电解、睑板切除和结膜迁徙。大部分的手术常造成结膜损伤和永久性瘢痕。尽管目前的治疗措施比较有效，但仍然存在相当多的问题。
最重要的是医生应知道该病的自限性，通常具有良好的结局。必须避免造成医源性疾病。糖皮质激素对于控制局部的炎症反应具有较好的疗效，但临床医生常常低估了长期过量用药的并发症，如白内障、青光眼和诱发感染。对该疗法的危险性和益处应仔细地向患者或其儿童父母作仔细地解释，以便做出明智的选择。
一般措施
一般措施主要是改变VKC患者的环境。尽管该措施不但昂贵、耗时，甚至没有可能性，但对于患者脱离各种潜在的变应原和长期的稳定非常重要。必要时，应请变应性疾病医生参与治疗方案的制定，特别是顽固性VKC患者。有经验的变应性专家常进行某些变应性试验等专业性检测工作，以提供改变环境的相应信息。患者的家庭必须明白改变环境对患者的长期益处。有时需要移去昂贵的家具、安装空调或空气过滤装置、处理家庭宠物等。然而应该注意的是不要过分强调或夸大上述措施的预防效果。
免疫脱敏疗法对于严重的、仅对少量且明确的变应原致敏的患者有一定的效果。但对于一般患者效果不理想，甚至无效。
冷敷和冰袋可提供暂时性的缓解。某些患者发现闭睑后症状会得到一定的缓解。同样，闭合疗法（occlusive-therapy），如遮盖、护目镜和睑缘缝合术，也可提供暂时性症状缓解。停止上述遮盖疗法后，症状复发。有人使用软性接触镜保护角膜以避免上睑赘生物的刺激。事实上，VKC患者配戴接触镜具有相当大的困难。特别是局部使用糖皮质激素者将增加诱发感染的危险性。
抗组胺药
一般认为全身使用抗组胺药优于局部使用。其原因是：这类变应性疾病持续时间较长；另外，患者有时对局部用药中的防腐剂成分会发生致敏。常用药物为：特非那定，60mg，2次/d；和（或）阿司咪唑，10mg，2次/d。
糖皮质激素
糖皮质激素仍然是VKC治疗的主要药物，特别是对于非常严重的病例。一般认为短期局部疗法（突击和渐减疗法）对于控制恶化状态和中断炎症循环非常有用。典型的短期疗法是：1%磷酸钠泼尼泼尼松泼尼松龙，4次/d，2天；2次/d，2天以上；1次/d，3天，然后停药。糖皮质激素溶液优于混悬液，因为悬液的颗粒常存留在乳头之间，引起刺激症状，甚或导致角膜擦伤。由于长期使用激素常造成某些严重的并发症，所以一般不提倡局部长期、“低剂量”的维持疗法。
肥大细胞稳定剂
肥大细胞稳定剂也是治疗VKC的主要药物。其主要作用是稳定肥大细胞膜，阻止其脱颗粒和后来导致速发型超敏反应的血管活性介质的释放。这些药物大大减少了对局部应用糖皮质激素的需求。局部用色甘酸钠，可以干涉通过细胞膜的钙离子转运，通过抑制cAMP-磷酸二酯酶的活性升高细胞内的cAMP水平。临床研究表明，2%～4%的色甘酸钠对于VKC的治疗具有一定的疗效。需要说明的是色甘酸钠对于急性恶化期无效，常需要先局部使用糖皮质激素以控制炎症反应。此后可以将局部用色甘酸钠作为一种“预防性维持”药物，以便临床医生停止或减少局部糖皮质激素的应用。
非甾体类抗炎药
目前证实对眼科疾病有效的非甾体类抗炎药有环氧化酶抑制剂双氯酚酸钠（diclofenac）、噻丙吩（suprofen）、氟比络芬（flurbiprofen）和酮咯酸（ketorolac）。酮咯酸是第1个证实对变应性眼病有效的眼科用非甾体类抗炎药。0.5%酮咯酸缓血酸缓血酸胺滴眼液主要用于季节性变应性结膜炎的治疗。氟比络芬和舒洛吩主要用于手术中瞳孔缩小。双氯酚酸钠用于治疗术后炎症反应。
辅助药物
有时可以局部使用黏液溶解剂以稀释或溶解VKC的黏稠分泌物。可以使用1%～2%碳酸钠（单水）和其他酸性稀释液。也可使用10%乙酰半胱氨酸来控制黏液的形成。
局部用血管收缩剂可以暂时性减轻结膜水肿和充血，以缓解症状。其他的药物疗法还包括：局部使用环孢霉素A，全身使用阿司匹林、吲哚美辛和托美丁（tolmetin）。
角膜上皮缺损（盾形溃疡）属于萎缩性病变。对于常规的治疗措施，包括润滑剂、包扎和软性接触镜，效果较差。角膜上皮缺损的时间越长，发生基质层溃疡和永久性角膜瘢痕的可能性就越大。有效的治疗方法是首先需要局部使用糖皮质激素以暂时性控制眼部炎症，然后再使用前述的方法或去除表层混浊以促进再上皮化。
手术治疗
睑结膜表面冷冻疗法可以暂时性缓解VKC的症状。其机制可能与破坏巨乳头炎性细胞、去除或减少炎症介质有关。手术切除大量营养不良的乳头也可能具有同样的效果。但实施上述两种手术后，乳头会迅速复发并恢复症状。这些手术也可能会造成一些长期的并发症，如瘢痕形成、倒睫、泪液缺乏和内翻。
通过表层角膜切除术切除混浊的角膜可能具有一定的临床意义，因为它促进了角膜营养不良溃疡区的再上皮化。也有人实施上睑乳头切除联合穹隆结膜迁徙术或唇黏膜移植术，但常造成穹隆部闭塞。
概述
春季角膜结膜炎（vernal conjunctivitis）更为准确的名称为春季结膜炎（vernal keratoconjunctivitis，VKC），是一种双侧性、反复发作性、变应性结膜间质炎症，特应性个体对环境中普遍存在的抗原可以发生反应。主要的特应性疾病包括湿疹、哮喘和荨麻疹。VKC主要影响儿童和年轻的成年人，在春季最为常见，故将其称为“春季”结膜炎。受累的患者主要表现为外眼疾病，其特点是春夏季发病，季节性强，秋冬季症状缓解。是一种好发于儿童的眼病。其临床特点是奇痒、充血、流泪及粘液性乳白色分泌物。上睑结膜有巨大扁平、形状不规则的乳头，外观似铺路石子状。角膜缘部呈黄色胶样隆起。结膜刮片和分泌物涂片中有大量嗜酸性白细胞。本病与过敏因素有关。 本病随着季节变化症状可自行减缓或消失。反复发生数年后，症状有减轻或消退趋势。该病具有“自限性”。目前已证实有效的药物有局部用糖皮质激素和肥大细胞稳定剂。由于本病难以确定致敏原，所以治疗仅限于缓解症状，减轻痛苦，而不能根治。但多经过数年或十余年后可自愈。
春季角膜炎是一种复发性结膜炎，常常双眼受累，并可损害角膜表层。本病典型由过敏反应引起，故多于每年春、夏季发病。春季角膜结膜炎主要见于儿童，一般在青春期开始发病，20岁以前自愈。
疾病名称
春季角膜结膜炎
英文名称
vernal conjunctivitis
春季角膜结膜炎的别名
vernal keratoconjunctivitis；春季结膜炎；春季卡他性结膜炎
分类
ICD号
H10.8
流行病学
VKC在3岁以下或30岁以上的个体比较少见。大约60%的VKC患者在11～20岁，17%在21～30岁，6%在30岁以上。在青春期以前，男∶女为2∶1或3∶1。青春期后女性患病率增加，20岁的患者男∶女接近1∶1。严重期多在3～10岁。青春期左右开始消退。VKC的发病具有季节性，但有小部分患者常年发病，并演变为成年变应性角结膜炎的愈合状态。
VKC可以发生于世界各地，包括所有种族。但在酷热、干燥的地区发病率较高，如西非、地中海、巴尔干半岛，以及印度、中美和南美地区。在某些地区，VKC占到严重眼科疾病的3%；而在北欧和北美地区，其发生率大约为1/5000。在温暖的季节发病增加，其原因可能与此气候下花粉和其他变应原的相对浓度增高有关。在热带地区，疾病的季节性不太明显。
病因
发病原因不清，可能与特应性有关，有环境和种族倾向。很难找到特殊的致敏原。通常认为和花粉敏感有关。各种微生物的蛋白质成分、动物皮屑和羽毛等也可能致敏捷近来，发现春季角结膜炎病人角膜上皮表达细胞粘附分子ICAM－1。泪液中可分理处特异性的IgE、IgG，组胺和类胰蛋白酶升高，血清中组胺酶水平下降。因此发病机理和体液免疫（IgG、IgE）及细胞免疫都有关。春节角结膜炎也见于免疫球蛋白E综合征的病人。
发病机制
VKC可能涉及不止一种免疫学机制。直接和间接的证据提示：VKC可能属于Ⅰ型超敏反应（速发型、IgE依赖的变应性反应）。患者常有特应性或特应性家族史。泪液中组胺水平升高。组织病理学显示：在结膜实质层和上皮层存在许多脱颗粒的肥大细胞。对色甘酸钠具有良好的治疗反应。这些事实提示VKC是一种由IgE和肥大细胞介导的免疫过程。尽管难以鉴定触发异常过度炎症反应的特异性致病因子，但皮肤试验常显示患者对数种普遍存在的环境抗原发生了致敏，特别是对室内的尘螨。
然而，仅Ⅰ型超敏反应还不能完全解释VKC的组织病理学。对其组织病理学和免疫病理学特征的研究提示，VKC还可能是Ⅰ型超敏反应（速发型超敏反应）和Ⅳ型超敏反应（迟发型或细胞介导型超敏反应）的组合。对结膜乳头的组织病理学研究显示乳头内除有变应性细胞（肥大细胞和嗜酸性粒细胞）外还有大量的单核细胞、成纤维细胞和新分泌的胶原。单核细胞中富有辅助性（CD4 ）T细胞，特别是分泌IL-4的Th2型细胞。另外还发现结膜上皮细胞和基质细胞HLA-Ⅱ类抗原的表达升高。
春季角膜结膜炎的临床表现
VKC的典型特征为双侧上睑结膜的巨大乳头，但有时也会出现于角巩膜缘区的结膜。最主要的症状是持续性瘙痒。在白天经过各种刺激或诱发环境后，如灰尘、头皮屑、亮光、风、汗渍和揉擦，晚间趋向加重。其他症状还有疼痛、异物感、羞光、烧灼感、流泪和黏性分泌物。症状的变异性是VKC早期的主要特征。随着疾病的进展，症状逐渐加重，在某些病例为常年性。1888年Emmert将VKC分为眼睑型、角巩膜缘型和混合型。但就某一病例有时很难将其分为某一型。因此，根据症状的严重性和重视受累组织的临床改变来考虑VKC可能具有更重要的分类意义。
结膜的改变
睑结膜和球结膜是VKC的主要受累部位。在上睑结膜出现铺路石样的乳头反应，乳头有时会发生融合。这些位于睑结膜的乳头呈多角形，头部扁平，肉眼检查清晰可见。然而，这些乳头并没有病症特异性。裂隙灯下可见乳头直径在1～8mm，彼此相连。每个乳头都具有1个中央血管。荧光素可使乳头顶部着染。在乳头之间及其表面常有一层黏性乳白色分泌物，形成黏性假膜。在受累的结膜区一般观察不到滤泡反应。
角巩膜缘的改变多发生于有色人种。主要表现为角巩膜缘区的胶质样结节或隆起，大多位于上1/2的角巩膜缘区。赘疣状的小白色斑，称为Horner-Trantas点，主要由嗜酸性粒细胞的炎性细胞组成。有时也可观察到角巩膜缘区结膜的变薄、变宽和混浊。
角膜的改变
在VKC患者，角膜受累的程度可作为疾病严重程度的指征。在眼睑型VKC患者中，高达50%的病例有角膜病理表现。眼睑型或混合型VKC患者几乎毫不例外地都存在角膜的并发症。
表层上皮型角膜炎是常见的角膜表现，主要表现为在角膜上1/2存在点状暗灰色混浊，似粉尘状。这些点状混浊可以破溃并发生融合，形成较大的糜烂。这些糜烂基底较浅，边缘升高，形成有细胞碎屑和黏液组成的致密层，称为春季斑（vernal plaque）。有时也称为“盾形溃疡（shield ulcer）”，通常仅发生于较年轻的患者。常位于角膜上方，呈横椭圆形。溃疡区常抑制正常的再上皮化。因此，糜烂区的愈合非常缓慢，常最终导致永久性、灰色、椭圆形的上皮下混浊。这些角膜斑很少发生血管化，除非发生慢性炎症。然而这些溃疡具有发生继发性微生物感染的危险性，从而导致永久性的角膜后遗症。
VKC患者也可发生基质型角膜炎。最常见的角膜变性改变是假性老年环，近似于老年环。这种弧形表层基质混浊主要位于角膜周边部，在混浊区和角巩膜缘之间常有一间隔的透明区。在某些病例，这种局灶性黄灰色混浊有时会发生溃疡，引起周边变薄的槽沟。进一步的变化将导致近视性散光。假性老年环常伴有新生血管进入角膜周边部，形成角膜上方血管翳。
外眼的改变
眼睑也可能具有VKC的某些体征。常见的体征有上睑下垂，可能与继发性春季乳头肥大造成眼睑重量增加有关。有时也可观察到下睑皮肤发生过度的皱褶（Dennie线）。
临床分型
临床上分为睑结膜型、角结膜缘型及混合型3种。患者眼部奇痒，粘丝状分泌物，夜间症状加重。可有家族过敏史。
睑结膜型
特点是睑结膜呈粉红色，上眼睑结膜巨大乳头扁平，呈铺路石样排列，形状不一，包含有毛细血管丛林。下睑结膜可出现弥散的小乳头。严重者上睑结膜可有伪膜形成。除非进行冷冻、放疗和手术切除乳头等创伤性治疗措施，一般发福发作后结膜乳头可完全消退，不遗留瘢痕。
角结膜缘型
更觉于黑色人种。上下睑结膜均出现小乳头。重要的表现是在角膜缘有黄褐色或污红色胶样增生，以上方角膜缘明显。
混合型
睑结膜和角膜缘同时出现上述两型所见。
各型都可发生角膜病变，表现为弥漫性上皮型角膜炎，以至“春季溃疡”，后者为盾形无菌性上皮损害，多分布于中上1/3角膜。部分患者急性期可在角膜缘见到白色Horner－Trantowas结节。结膜分泌物涂片和Trantas结节活检行Giemsa染色，可见大量嗜好酸性粒细胞和嗜酸性颗粒。角膜上房可有微小血管翳，极少全周角膜血管化。该病和圆锥角膜可能有一定关系。
春季角膜结膜炎的并发症
伴随VKC的疾病有圆锥角膜和特应性白内障。角膜溃疡、角膜基质炎、球形结膜、透明性边缘变性等也常见。
实验室检查
典型VKC的诊断非常容易，但对于某些非典型病例则具有一定的困难。下述试验和检查措施可能有助于诊断。变应性试验可用于特应性或全身性变应性疾病，有时也可用于顽固性VKC患者。
结膜细胞学
结膜刮片有助于变应性眼病的诊断。正常人结膜不含有嗜酸性粒细胞或嗜酸性颗粒。因此，在结膜刮片的Giemsa染色中如发现嗜酸性粒细胞或嗜酸性颗粒，将提示局部有变应性过程发生。结膜活检组织在电镜下发现有肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞颗粒，也具有相同的临床价值。利用电镜技术可以对肥大细胞及其颗粒进行鉴定和计数。在VKC患者，许多肥大细胞发生了广泛性的脱颗粒，从而使其在光镜下难以辨认。
泪液的组成
泪液的改变具有重要的临床意义。泪液内嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞或淋巴细胞数量增加，提示存在变应性状态。在变应性眼病患者，偶尔也检测到组胺水平的升高，但VKC患者并不存在这种升高。VKC患者的血清和泪液中IgE的水平高于正常。
泪液中类胰蛋白酶的水平可以反映肥大细胞参与变应性眼病的程度。对正常人、VKC患者、其他变应性眼病或非变应性炎症性疾病患者在未受刺激情况下泪液类胰蛋白酶的水平进行了检测，另外也检测了由普通变应原、滴入化合物48/80或揉眼刺激后泪液类胰蛋白酶水平的变化。发现变应性眼病患者非刺激性泪液类胰蛋白酶水平明显增高，而特应性个体在眼局部使用变应原和化合物48/80，或正常个体在使用化合物48/80刺激和揉擦外伤后，仅出现轻微的增高。类胰蛋白酶是肥大细胞参与疾病过程的前兆。因此，测定其水平可以作为肥大细胞参与春季角膜结膜炎和其他变应性眼病有用的指标。
干燥性角结膜炎患者，其泪液乳铁蛋白和溶菌酶浓度皆下降。VKC或巨乳头结膜炎（GPC）患者泪液中的乳铁蛋白浓度下降，但溶菌酶水平却保持正常。这种乳铁蛋白下降而溶菌酶正常的水平偏离模式可能是VKC和GPC的独特现象，其原因有待进一步研究。
辅助检查
VKC在性质上属于增殖性疾病，其特征为透明结缔组织的形成增加。在结膜中，肥大的乳头被覆以增生的上皮细胞。杯状细胞数量增加。每一个乳头都有1个中央血管束。中央血管被炎性细胞浸润的水肿组织所包裹，其浸润细胞主要有浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞。可以观察到组织细胞和嗜中性粒细胞的主动吞噬过程。在角巩膜缘区，结膜上皮和上皮下纤维血管性结缔组织发生增殖，并被数种细胞浸润。结果形成了胶质结节。某些受累角巩膜缘区的Homer-Trantas结节富有嗜酸性粒细胞。
嗜酸性粒细胞变性、结缔组织透明化和实质层的新生血管化将最终导致毛细血管内皮细胞的水肿和增殖。在乳头上有多达10层水肿的上皮细胞，而在角巩膜缘区的球结膜处则更多达30～40层。结膜上皮层在乳头顶部变薄，该区有点状着色。
一般认为VKC的角膜表现起因于结膜的摩擦，但因肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒而引起化学毒性也是造成角膜改变的重要因素。在正常情况下，肥大细胞位于结膜的实质层。在春季角膜结膜炎时，肥大细胞可以出现于受累的结膜上皮并发生脱颗粒。角膜上皮细胞的变性和脱落可以造成点状角膜病变。
免疫组织化学分析显示，结膜内具有大量的辅助性T细胞，辅助性T细胞/抑制性T细胞的比率（CD4/CD8）发生逆转，且含有大量的Langerhans细胞。受累区结膜内含有许多分泌IgE的浆细胞。许多活化的T细胞表达CD25（IL-2受体）。由这些免疫活性细胞所分泌的γ-IFN和其他细胞因子可以诱导上皮细胞表达HLA-Ⅱ类抗原。VKC结膜内的大多数T细胞属于Th2型细胞，可以产生辅助IgE合成的IL-4。IL-4是肥大细胞和B细胞的生长因子。因此，Th2型细胞可能促使了肥大细胞和B细胞在VKC结膜中的聚集。
诊断
根据VKC是一种双侧性的结膜慢性炎症，发病具有季节性，多常见于儿童和青年人，青春期病变开始消退的特点，同时结合VKC的典型特征——双侧上睑结膜的巨大乳头，基本可以确定诊断。该病最主要的症状是持续性瘙痒，晚间症状加重。体征应重点检查睑结膜、角巩膜缘、角膜的典型病变进行临床诊断。
鉴别诊断
VKC应与其他变应性结膜病相鉴别。严重的VKC患者具有典型的体征：睑结膜铺路石样乳头增生、盾形溃疡、Horner-Trantas点以及其他征象。然而对于轻型病例，确诊比较困难，常需要借助实验室检查。
特应性角结膜炎（atopic keratoconjunctivitis，AKC）
在早期，两种疾病常易发生混淆。在流行病学上，AKC多发于十几岁到中年；多为常年性，比VKC病程长。从外部观察，AKC患者的眼睑常有慢性眼睑炎和湿疹。同VKC不同，AKC常引起结膜瘢痕、上皮下浸润和下穹隆缩窄。其他的症状和体征也有助于两者之间的鉴别：AKC主要影响下睑结膜，有小乳头；AKC的角膜新生血管化通常位于深层；AKC的分泌物多为水样，而VKC的分泌物多为黏稠性；在AKC很难发现有Homer-Trantas点；AKC的结膜刮片很少发现有嗜酸性颗粒。
枯草热性结膜炎
枯草热性结膜炎又称季节变应性结膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC），是临床常见的疾病。与抗原接触后迅速发病。主要表现为结膜充血、结膜水肿和偶发眼睑水肿。与VKC不同，SAC患者常伴有变应性鼻炎或鼻窦炎（sinusitis）。在SAC很难观察到角膜的改变。
巨乳头结膜炎
巨乳头结膜炎主要与配戴接触镜有关，其他的刺激因素还有配戴义眼、埋藏缝线暴露。其上睑结膜的乳头反应和黏液的产生非常类似VKC。当去除刺激因素后，GPC的症状和体征将明显减轻或消失。通过病史分析和仔细检查可以进行鉴别诊断。
接触性结膜炎
因使用药物诱发超敏反应而造成的化学性（或毒性）结膜炎也可产生类似VKC的症状和体征。引起药物超敏反应的主要药物有：阿托品、局部麻醉药、抗生素、苯肾上腺素和其他药物载体。化学性结膜炎的乳头反应并不剧烈，下穹隆结膜易受累。
沙眼
沙眼也可引起上睑结膜和角巩膜缘上方的病理改变。然而，与VKC不同，沙眼可以引起结膜瘢痕、滤泡性结膜炎和Arlt线（水平方向的上皮下纤维化）。结膜刮片无嗜酸性粒细胞存在。然而，VKC有时和沙眼同时存在。
预后
VKC大多是一种自限性疾病，其临床病程在2～10年。结膜的改变最终会消失，遗留一些无症状的瘢痕。在一些罕见病例，VKC有时会转变成特应性角结膜炎（atopic keratoconjunctivitis，AKC）。对120例患者的随访结果显示，大约有27%的患者有视力下降。
春季角膜结膜炎的预防
寻找并避免接触变应原。
相关药品
组胺、色甘酸钠、胶原、胰蛋白酶、溶菌酶、特非那定、阿司咪唑、泼尼松、泼尼松龙、氧、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、阿司匹林、吲哚美辛、托美丁
相关检查
胰蛋白酶、泪液乳铁蛋白、溶菌酶、浆细胞、胱氨酸
