苯甲二氮唑
苯甲二氮唑药典标准
品名
中文名
苯甲二氮唑
汉语拼音
Dixipan
英文名
Diazepam
结构式
分子式与分子量
C16H13ClN2O 284.74
来源（名称）、含量（效价）
本品为1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬2-酮。按干燥品计算，含C16H13ClN2O不得少于98.5%。
性状
本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。
熔点
本品的熔点（2010年版药典二部附录Ⅵ C）为130～134℃。
吸收系数
取本品，精密称定，加0.5%硫酸的甲醇溶液溶解并定量稀释使成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A），在284nm的波长处测定吸光度，吸收系数为440～468。
鉴别
（1）取本品约10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外光灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。
（2）取本品，加0.5%硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，在242nm、284nm与366nm的波长处有最大吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，在284nm波长处的吸光度约为0.23。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》138图）一致。
（4）取本品20mg，用氧瓶燃烧法（2010年版药典二部附录Ⅶ C）进行有机破坏，以5%氢氧化钠溶液5ml为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸2分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（2010年版药典二部附录Ⅲ）。
检查
乙醇溶液的澄清度与颜色
取本品0.1g，加乙醇20ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。
氯化物
取本品1.0g，加水50ml，振摇10分钟，滤过，分取滤液25ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ A），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.014%）。
有关物质
取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇－水（70：30）为流动相；检测波长为254nm。理论板数按苯甲二氮唑峰计算不低于1500。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照液主峰面积的0.6倍（0.3%）。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
炽灼残渣
不得过0.1%（2010年版药典二部附录Ⅷ N）。
含量测定
取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸与醋酐各10ml使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显绿色。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于28.47mg的C16H13ClN2O。
类别
贮藏
密封保存。
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
苯甲二氮唑说明书
药品名称
苯甲二氮唑
英文名称
Diazepam
苯甲二氮唑的别名
安定；地西泮；苯甲二氮卓；地西潘；Apaurin；Diapam；Diazepamum；Valium
分类
剂型
1.片剂：2.5mg，5mg；
2.注射剂：10mg（2ml）。
苯甲二氮唑的药理作用
通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制作用，增强脑干网状结构受刺激后的皮层抑制和阻断边缘性觉醒反应。分子药理学研究提示，减少或拮抗GABA的合成，苯甲二氮唑的镇静催眠作用可降低，如增加其浓度则能加强苯甲二氮唑催眠作用。抗癫痫、抗惊厥作用：苯甲二氮唑可增强突触前抑制，抑制皮质-背侧丘脑和边缘系统的致痫灶引起的癫痫放电活动的扩散，但不能消除病灶的异常放电活动。骨骼肌松弛作用：主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。苯二氮卓类药物也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。遗忘作用：苯甲二氮唑在治疗剂量时，可以干扰记忆通路的建立，从而影响近事记忆。
苯甲二氮唑的药代动力学
苯甲二氮唑口服吸收快，肌内注射吸收慢而不规则，亦不完全，急需发挥疗效时应口服给药或静脉注射。直肠灌注吸收也较快。口服起效时间14～45min，肌内注射为20min内，静脉注射为1～3min；口服0.5～2h，肌内注射0.5～1.5h，静脉注射0.25h血药浓度达峰值，4～10天达稳态血浓度。苯甲二氮唑脂溶性高，易透过血-脑脊液屏障和胎盘。与蛋白结合率达98%。苯甲二氮唑在肝脏代谢，活性代谢产物主要有去甲苯甲二氮唑、奥沙西泮、替马西泮等，最终形成灭活的葡萄糖醛酸结合物。主要经肾脏由尿排泄，也可从乳汁排出。长期使用苯甲二氮唑，原形物与活性代谢物均产生蓄积作用。停药后消除较慢，终止治疗后血中仍含有若干活性代谢物，药物排泄缓慢使药效持续数日至数周。母体药物半衰期为20～70h，其主要代谢产物去甲苯甲二氮唑的半衰期可达30～100h。肝肾功能不全者半衰期可延长。
苯甲二氮唑的适应证
2.镇静催眠：用于治疗失眠。
3.抗癫痫、抗惊厥：静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药物，但同时须用其他抗癫痫药巩固与维持；对破伤风阵发性惊厥也有效。
4.中枢性肌肉松弛作用：
可缓解：（1）局部肌肉或关节的炎症所引起的反射性肌肉痉挛；（2）上运动神经元病变、手足徐动症和僵人综合征的肌肉痉挛；（3）颞颌关节病变引起的面肌痉挛。
5.还可用于麻醉前给药、紧张性头痛、恐怖性焦虑障碍、酒精依赖性戒酒综合征、老年人帕金森病及特发性震颤等。
6.曾试用于室性心律失常（静注10～20mg），约2分钟后即使室性异位搏动和颤动恢复为窦性心律。
苯甲二氮唑的禁忌证
1.对苯甲二氮唑过敏者。
2.急性闭角性青光眼。
4.30天以内婴儿。
注意事项
1.（1）中枢神经系统处于抑制状态的急性酒精中毒者；（2）昏迷或休克者；（3）有药物滥用或成瘾史者；（4）肝、肾功能不全者；（5）运动过多症患者；（6）低蛋白血症患者；（7）严重的精神抑郁者；（8）严重的慢性阻塞性肺病患者。
2.药物对儿童的影响：小儿（特别是幼儿）的中枢神经对苯甲二氮唑异常敏感，新生儿不易将苯甲二氮唑代谢为无活性的产物，而导致持久的中枢神经抑制。
3.药物对老人的影响：老年人的中枢神经对苯甲二氮唑也较敏感，静脉注射可出现呼吸暂停、低血压，心动过缓甚至心脏停搏。
4.药物对妊娠的影响：苯甲二氮唑可透过胎盘。在妊娠初期三个月，有增加胎儿致畸的危险，除用作抗癫痫外，在此期间尽量勿用。孕妇长期使用可引起成瘾，使新生儿呈现撤药症状。在妊娠最后数周用于催眠，可使新生儿中枢神经活动有所抑制，在分娩前或分娩时使用苯甲二氮唑，可导致新生儿肌张力软弱。美国食品及药物管理局（FDA）妊娠分类为D类。
5.药物对哺乳的影响：代谢产物可分泌入乳汁，乳母服用可使婴儿体内苯甲二氮唑及其代谢产物积聚，使婴儿嗜睡，甚至喂养困难、体重减轻。
7.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）血细胞计数；（2）肝功能。
苯甲二氮唑的不良反应
1.较常见的不良反应为嗜睡、头昏、乏力等；大剂量可有共济失调、震颤（多见于老年人）。
2.较少见的不良反应为精神迟钝、视物不清、便秘、头昏、口干、头痛、恶心或呕吐、排尿困难、构音不清、颤抖。
3.罕见的不良反应有过敏反应、肝功能受损、肌无力、粒细胞减少等。个别患者发生兴奋、多语、睡眠障碍甚至幻觉，停用后上述症状很快消退。
4.有成瘾性。
苯甲二氮唑的用法用量
1.（1）抗焦虑：每次2.5～10mg，每天2～4次。（2）镇静、催眠、急性酒精戒断：第一天每次10mg，每天3～4次，以后按需要减少到每次5mg，每天3～4次。（3）抗癫痫：每次2.5～10mg，每天2～4次。（4）解除肌肉痉挛：每次2.5～10mg，每天3～4次。（5）治疗酒精戒断综合征：第1天每次10mg，每天3～4次。然后根据需要逐渐增加用量。
2.肌内注射：（1）基础麻醉或静脉全麻：10～30mg。（2）镇静、催眠或急性酒精戒断：开始用10mg，以后按需每隔3～4h加5～10mg。24h总量以40～50mg为限。（3）解除肌肉痉挛：最初5～10mg，以后按需增加可达到最大限用量。破伤风时可能需要较大剂量。
3.静脉注射：（1）基础麻醉或静脉全麻：同肌内注射项。（2）镇静、催眠或急性酒精戒断：同肌内注射项。（3）癫痫持续状态和严重复发性癫痫：开始时静脉注射10mg，每间隔10～15min可按需重复，达30mg。需要时可在2～4h后重复治疗。（4）解除肌肉痉挛：同肌内注射项。
苯甲二氮唑与其它药物的相互作用
1.与全麻药、镇痛药、单胺氧化化酶抑制药、三环类抗抑郁药及可乐定等合用时，可相互增效。阿片类镇痛药的用量至少应先减少1/3，而后按需逐渐增加。
3.与安泼那韦、利托那韦联用可以升高苯甲二氮唑的血清浓度，引起过度镇静和呼吸抑制的潜在危险。
4.大环内酯类抗生素（如克拉霉素、红霉素、红霉素/磺胺异噁异噁唑、交沙霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素等）可以抑制肝酶对苯甲二氮唑的代谢，使苯甲二氮唑的血浆浓度升高。
5.西咪替丁、双硫仑、依索莫拉唑、奥美拉唑、氟伏沙明（每天500mg，持续2周）会使苯甲二氮唑的清除率降低，清除半衰期延长。
6.伊曲康唑、酮康唑可以升高苯甲二氮唑的血清浓度，并增加苯甲二氮唑的不良反应（镇静、疲劳、言语不清、反应减慢和其他精神运动损害）。
7.口服避孕药及丙戊酸、异烟肼可减慢苯甲二氮唑的代謝，升高苯甲二氮唑的血浆浓度。
8.可使酮洛芬、苯妥英钠、地高辛的清除率降低，血浆浓度升高。
9.与卡马西平合用时，由于肝微粒体酶的诱导使卡马西平和（或）苯甲二氮唑的血药浓度下降，清除半衰期缩短。
10.雷尼替丁可以明显降低口服苯甲二氮唑的稳态血浆浓度，提高它的血浆清除率。
11.与利福平、利福布汀合用时，可增加苯甲二氮唑的排泄，血药浓度随而降低。
12.苯甲二氮唑与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。
13.与抗酸药合用时，可延迟苯甲二氮唑的吸收。
15.与其他易成瘾的药物合用时，成瘾的危险性增加。
16.给予苯甲二氮唑作为诱导剂，接着使用芬太尼引起全身血管阻力降低，并继发平均动脉压明显降低。
17.与普萘洛尔、扑米酮合用时，可导致癫痫发作的类型和（或）频率改变。
18.茶碱可以逆转苯甲二氮唑的镇静作用。
19.联用治疗剂量的苯甲二氮唑和丁丙诺啡会导致患者呼吸系统和心血管系统衰竭。
20.酒精可增强苯甲二氮唑的中枢抑制作用，服用苯甲二氮唑时应避免饮酒。
21.烟草中的某些成分可诱导肝药酶，从而加速苯甲二氮唑经肝脏的代谢清除。
22.高剂量咖啡因（500mg，相当于4杯或4杯以上煮好的咖啡）可以干扰抗焦虑作用，但其临床意义尚不确定。
23.葡萄柚汁可升高苯甲二氮唑的血药浓度。
24.静脉给予苯甲二氮唑后食用高脂饮食，苯甲二氮唑的血清浓度显著升高。
专家点评
苯甲二氮唑是临床上最常用的治疗焦虑症、失眠症和神经官能症的药物。对顽固性癫痫有显著抑制作用，对各种类型癫痫均有效，临床上可作为抗癫痫的辅助药物使用。因其作用迅速，用于治疗癫痫持续状态疗效显著，为目前的首选药物之一。
