乙菧酚
乙菧酚药典标准
品名
中文名
乙菧酚
汉语拼音
Jixicifen
英文名
Diethylstilbestrol
结构式
分子式与分子量
C18H20O2 268.36
来源（名称）、含量（效价）
本品为（E）-4,4'-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚。按干燥品计算，含C18H20O2应为97.0%～103.0%。
性状
本品为无色结晶或白色结晶性粉末；几乎无臭。
本品在甲醇中易溶，在乙醇、乙醚或脂肪油中溶解，在三氯甲烷中微溶，在水中几乎不溶；在稀氢氧化钠溶液中溶解。
熔点
本品的熔点（2010年版药典二部附录Ⅵ C）为169～172℃。
鉴别
（1）取本品约10mg，加硫酸1ml溶解后，溶液显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色）；加水10ml稀释后，橙黄色即消失。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应两主峰的保留时间一致。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》28图）一致。
检查
酸碱度
取本品0.10g，加70%乙醇5.0ml溶解后，溶液遇石蕊试纸应显中性反应。
有关物质
取本品，加乙醇－水（1：1）溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml量瓶中，用乙醇－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至乙菧酚顺式体峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，不得多于4个，单个杂质峰面积不得大于对照溶液中乙菧酚顺式体峰面积的1.26倍与乙菧酚反式体峰面积之和的0.5倍（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中乙菧酚顺式体峰面积的1.26倍与乙菧酚反式体峰面积之和的0.75倍（1.5%）。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
炽灼残渣
不得过0.1%（2010年版药典二部附录Ⅷ N）。
含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水（80：20）为流动相；检测波长为254nm。取乙菧酚对照品约10mg，加三氯甲烷50ml使溶解，在暗处放置不少于5小时，量取5.0ml，挥干三氯甲烷，残渣（乙菧酚的顺式体和反式体）加乙醇－水（1：1）25ml使溶解，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为乙菧酚反式体峰与乙菧酚顺式体峰。理论板数按乙菧酚反式体峰计算应不低于1000，乙菧酚反式体峰与顺式体峰的分离度应大于5.0。
测定法
取本品，精密称定，加乙醇－水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取乙菧酚对照品，同法测定，按外标法以乙菧酚顺式体峰面积的1.26倍与乙菧酚反式体峰面积的和计算，即得。
类别
雌激素药。
贮藏
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
乙菧酚说明书
药品名称
乙菧酚
英文名称
Diethylstilbestrol
乙菧酚的别名
二己烯雌酚；乙烯雌酚；己烯雌酚；人造求偶素；人造妇女性素；女性素；Stilbestrol
分类
剂型
1.片剂：每片0.1mg，0.25mg，0.5mg，1mg，2mg；
2.注射剂：0.5mg（1ml），1mg（1ml），2mg（1ml）；
3.阴道片：0.2mg；
4.软膏剂：0.2%。
乙菧酚的药理作用
3.能减轻因更年期或手术切除卵巢所致的性腺激素水平下降而产生的性功能紊乱，替代人工合成的雌激素。
5.小剂量能促进垂体前叶分泌催乳激素、促性腺激素，大剂量能抑制泌乳。
7.能抑制垂体促性激素的分泌，改变体内激素平衡，破坏肿瘤组织赖以生长发育的条件，从而发挥抗癌效应。
8.在骨代谢方面的药理作用有以下几点：①作用于成骨细胞和破骨细胞上的雌激素受体，刺激小梁骨的形成，增加骨胶原的转换。②抑制成骨细胞向破骨细胞转换。③拮抗甲状旁腺激素对骨吸收的作用。④增加维生素D活性，促进肠钙吸收。⑤加强降钙素的作用。⑥促使女性性器官及副性征正常发育，使子宫内膜增生，增强子宫平滑肌收缩，小剂量刺激而大剂量抑制垂体前叶促性腺激素及催乳素的分泌。乙菧酚具有雌激素的一般作用。
乙菧酚的药代动力学
乙菧酚吸收后经血流和组织液转运到靶细胞，能与血浆蛋白中度或高度结合，能与组织内特异性受体蛋白在雌激素反应组织中结合形成“活化”的复合体，此种复合体具有多种功能。乙菧酚主要在肝脏代谢，经过肠肝循环可以再吸收。主要以葡萄糖醛酸的结合形式经尿和粪便排泄。由于乙菧酚在肝脏中代谢较慢，故口服有效。乙菧酚口服易自胃肠道吸收，血药浓度呈二房室模型进行衰减，初相半衰期为80min，消除相半衰期在20h以上。主要在肝脏中进行氧化代谢，最终以葡萄糖醛酸结合型从尿中排出。
乙菧酚的适应证
2.作为垂体前叶功能减退或卵巢功能不全的替代治疗。
3.用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的各种疾病，如闭经、子宫发育不全、功能性子宫出血、围绝经期综合期综合征、老年性阴道炎及退奶；也用于前列腺癌。用于治疗子宫发育不良，因子宫发育不良及宫颈黏液分泌稠少而引起的不孕症、闭经、月经过少、功能性子宫出血、人工月经周期、回奶、稽留流产、围绝经期综合期综合征、老年性阴道炎及前列腺癌、乳腺癌的治疗。此外，乙菧酚还可用于顽固性痤疮、女性老年性皮肤瘙痒症、女阴干枯、皮脂溢出症、更年期角化、福克斯-阜太斯病等。也可用于男性乳腺癌、肺癌、肾细胞癌等。
乙菧酚的禁忌证
1.妊娠妇女。
2.已知或怀疑患有乳腺癌，但用来作为治疗晚期转移性乳腺癌时例外。
3.已知或怀疑患有雌激素依赖性肿瘤（如子宫肌瘤、子宫内膜癌、乳腺癌等）。
5.过去使用雌激素时，曾伴有血栓性静脉炎或血栓栓塞史，但用以治疗晚期乳腺癌及前列腺癌时例外。
7.未明确诊断的阴道不规则流血。
8.子宫内膜异位症。
9.肝肾疾病者禁用。
注意事项
1.乙菧酚可随乳汁分泌，并抑制泌乳。
2.药物对检验值或诊断的影响：（1）美替拉酮试验，反应减低。（2）去甲肾上腺上腺上腺素导致的血小板凝聚力可增加。（3）磺溴酞钠 （BSP）潴留增加。（4）用血清蛋白结合碘（PBI）测试甲状腺功能，T4的结合增加，T3血清树脂的摄取减低，这是由于血清甲状腺结合球蛋白（TBG）增多，而放射性碘及血清促甲状腺激素（TSH）并不受雌激素的影响。
3.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）使用雌激素治疗前应做全面体检，包括血压、乳腺、腹腔及盆腔器官以及宫颈细胞学检查，以后每年至少检查1次。（2）长期服用雌激素者必须定期检查：盆腔、子宫内膜的厚度、乳房结节、血清雌激素水平、阴道脱落细胞、血压、肝功能。体检每6～12个月1次或遵医嘱；宫颈防癌刮片每年1次。（3）因为雌激素可引起一定的液体潴留，故应注意与此有关的情况，如哮喘、癫痫、偏头痛及心、肾功能不全。
5.对抗口服抗凝药的作用。甲丙胺酯、苯巴比妥可降低其效应。
6.癌症（绝经5年以后的晚期乳癌及前列腺癌除外）及肝肾功能减退、血栓性疾病、子宫肌瘤患者及孕妇忌用。
7.用雌激素可引起一定程度的体液潴留，降低葡萄糖的含量，故心功能不全、高血压、糖尿病患者应慎用。
8.慎用：（1）哮喘；（2）心功能不全；（3）癫痫；（4）精神抑郁；（5）偏头痛；（6）肾功能不全（雌激素可使水潴留加剧）及肾功能异常；（7）糖尿病；（8）良性乳腺疾病；（9）脑血管疾患；（10）冠状埃及疾患；（11）胆囊疾患或胆囊病史，尤其是胆结石；（12）肝功能异常；（13）血钙过高，伴有肿瘤或代谢性骨质疾患；（14）高血压；（15）甲状腺疾患；（16）子宫肌瘤。
乙菧酚的不良反应
1.（1）乳腺出现小肿块；不规则阴道流血、点滴出血，突破性出血、长期出血不止或闭经；黏稠的白色凝乳状阴道分泌物（继发性念珠菌感染）。（2）困倦；精神抑郁严重的或突发的头痛；动作突然失去协调，不自主的动作（舞蹈病）；胸、上腹（胃）、腹股沟或腿痛，尤其是腓肠肌痛，臂或腿无力或麻木；突然言语或发音不清。（3）尿频或尿痛，（4）突发的呼吸急促；血压升高。（5）视力突然下降（眼底出血或血块）；眼结膜或皮肤黄染；皮疹。
2.长期大量摄入乙菧酚可能诱发恶性肿瘤，如子宫内膜癌、乳腺癌等。
3.少数服药后可有白带增多、恶心、呕吐、乳房胀痛、阴道出血，长期大量使用有诱发子宫内膜癌、阴道上皮癌和乳腺癌的危险性。绝经后妇女，可酌情间歇加用少量孕妇激素和雄激素。
5.长期应用时女性患者可出现性欲亢进、乳房胀痛、乳头与乳晕色素沉着、宫体增大、子宫出血等，男性患者可导致阳痿和女性化。
6.长期大量应用可致脂肪代谢异常、水钠潴留、水肿，偶有血清钙升高。少数可出现血栓性静脉炎、角膜混浊及视网膜病变。
7.其他：皮疹、无力、尿频、高血压等。
乙菧酚的用法用量
1.宫颈分泌物黏稠所致不育症：可于月经后每天口服0.1mg，连用15天，持续3～6个月；也可从阴道给药治疗老年性阴道炎，每次0.2～0.4mg，每晚1次，连用7天。
2.子宫发育不全：每天0.1～0.2mg，持续半年，经期停服。
3.闭经、月经过少：每天0.25mg，以小剂量刺激垂体前叶分泌促性腺激素。
4.功能性子宫出血:每天0.5～1mg，连服20～22天，月经第5天再同法服药，3个月后停药观察。
5.人工月经周期：每天0.25mg，连服24天，第20天开始肌内注射黄体酮，每天20mg，共4天，待月经后再用同法治疗，共3～6个周期。
6.退奶：5mg， 每天3次，连服3天，或肌内注射每天4mg，连用3～5天。
7.稽留流产：5mg， 每天3次，连服5～7天为1个疗程，停药5天，如无效可重复1个疗程。
8.绝经期综合征：每天0.25mg，症状改善后，每天0.1mg，连续数月，或间歇用药。与雄激素合用收效更好（可舌下含服甲睾酮每天5～10mg）。
9.老年性阴道炎阴道用药，0.2～0.4mg（1～2片），每天1次，连用7～10天。
10.前列腺癌治疗一般每天1～3mg，配合手术每天6～10mg，分3次服用。
11.绝经5年以上晚期乳腺癌每天15mg，口服，连续6周，观察疗效。
12.月经失调：每天口服0.25mg，连服20天，待月经期后再开始用药，共用3个周期。
13.前列腺癌，每天3～5mg以上，7～12天后血液睾酮达到去势水平，维持量为1天1～3mg。
14.对老年性阴道炎、女阴干枯亦可局部用药。肌内注射：每次1～5mg，每天1次，可连用2～3个月。
乙菧酚与其它药物的相互作用
1.乙菧酚可增加钙剂的吸收。
2.与三环类抗抑郁药同时使用，大量的雌激素可增强抗抑郁药的不良反应，同时降低其药效。
3.与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福平等同时使用，可降低雌激素的药效，这是由于诱导肝微粒体酶，加快雌激素的代谢所致。
4.与抗凝药同用时，雌激素可降低其抗凝效应，若必须同用时，应调整抗凝药用量。
5.与抗高血压药同时用，可降低抗高血压药的作用。
6.乙菧酚可降低他莫昔芬的治疗效果。
7.在服用乙菧酚时，吸烟可增加心血管系统不良反应发生的危险性，且危险性随着吸烟量和吸烟者年龄的增加而增加。
专家点评
己烯雌乙菧酚（DES）是英国在1940年以前开发的一种有效而低廉的雌激素，并且大量上市，用于治疗习惯性流产。12～15年以后，发现曾用这些药物的孕妇生下的女婴到青春期和成年后有阴道改变的倾向（腺病，伴有子宫颈外翻）并且细胞腺癌的发病率有上升。估计接受DES治疗的患者，患肿瘤的危险约为0.14%～1.4%。到20世纪70年代末期，已多达600万人用过DES，她们生下的女婴成年后生育障碍也很多，类似的变化甚至在男性的后代中也有发现。实际上，子宫接触过DES的女孩，子宫颈、阴道腺病的发生约为30%。在法国，年龄在13～35岁的妇女，包括15万～20万孕妇，都有可能使用DES，一项有对照的研究发现，110例经DES治疗后妊娠，其中57例是子宫内使用DES，结果表明宫外孕的发生率高达15%，而且妊娠3个月或6个月的流产率也很高，只有41%的妇女产下活婴。不仅在法国，在很多其他国家，接触DES的第二代妇女发现有细胞腺癌。在另一项临床研究中，200名妇女具有子宫内接触DES的病史，其中5例由骨盆磁共振成像检查，子宫输卵管造影都显示异常，包括宫腔发育不全、宫腔狭窄、F型子宫腔、子宫腔边缘不规则、双侧输卵管积水和输卵管憩室。美国国立癌症研究所组织了一项大规模、多中心的流行病研究，即DESAD计划，以比较接触或未接触DES的妇女的生殖道变化，癌症和其他疾病的发病率，自发性免疫病的发病率。结果表明DES的接触者阴道上皮细胞有病变者比未接触者高50%。乙菧酚是妇产科临床常用的雌激素类药，其效果确实，服用简便，价格便宜，可治疗多种妇产科内分泌异常疾病。为减少乙菧酚诱发子宫癌和乳腺癌的危险，在给更年期及绝经期妇女用药时应配合适量的孕激素和雌激素以对抗其雌激素活性，保护子宫内膜，增加用药的安全性。乙菧酚主要用于晚期乳腺癌和前列腺癌。治疗前列腺癌，早期与前列腺切除术并用，晚期与睾丸切除术并用。治疗女性晚期乳腺癌，对绝经后5年以上者疗效较好，对激素受体阳性者有效率可达55%～60%，皮肤及软组织转移者有效率较高。由于其副作用较大，已逐渐被一些新的内分泌药物所取代。在应用乙菧酚治疗前列腺癌及乳腺癌合并骨转移患者的初期，有些患者可出现高钙血症，此时应停药并大量饮水，给予糖皮质激素，并应做血钙测定，待血钙得到纠正后，激素治疗才能恢复，但需小心谨慎，一旦恢复激素治疗，往往可见明显疗效。
