亲体活体肝移植术
手术名称
亲体活体肝移植术
亲体活体肝移植术的别名
分类
ICD编码
50.59
概述
肝移植术最初由Tack Cannon于1956年提出。1960年Moore等完成了动物肝移植的实验研究。1963年Starzl为一先天性胆道闭锁的病儿完成了世界首例人体原位肝移植。当时由于临床经验的欠缺及缺乏有效的抗排斥药物，使最初的肝移植1年存活率尚不到20%。20世纪80年代以后，由于移植技术的进步，相继在术中无肝期使用转流技术及环孢素（CsA）的问世，使肝移植术后1年存活率上升到60%～75%，尤其儿童肝移植的效果更优于成人，2年存活率达到80%。除了年龄因素外原发病的差异是更重要的原因，儿童肝移植主要对象为胆道闭锁，其次是代谢性疾病及硬化性疾病，肝脏恶性肿瘤在儿童中是很少量的，随着存活率的提高，肝移植技术真正成为一种可接受的终末期肝病的治疗方法。1987年Wisconsin大学研究出器官保存液——UW液，使肝脏冷缺血时间延长至24h，这一研究成果使供肝的保存质量大大提高，明显降低了原发性移植物无功能等由供肝保存所导致的并发症。UW液的出现使供肝保存时间延长，一些新的术式诸如减体积肝移植、劈裂式肝移植和活体肝移植等新技术应运而生。1989年日本推出了新的免疫抑制剂FK506应用于临床，它对顽固性急性和慢性排斥反应的逆转率较高，可单独或与激素联合应用，特别适用于CsA和激素难治性的排异反应。随着新的强有力的免疫抑制剂不断被推向临床，肝移植的成功率得到了大大的提高。1989年Tzakis首先报道了背驮式肝移植技术（piggyback technique），该技术后来被众多学者推崇，尤其在儿童原位肝移植中采用更具优点。由于无肝期不采用转流技术，避免了因转流过程所带来的各种病理生理干扰，大大降低了术后并发症的发生率。目前的资料显示儿童原位肝移植的临床效果优于成人，可能与小儿发病时间短及其与成人之间的免疫状态差异有关。由于近年来手术操作技术的完善和新的免疫抑制剂的应用，使儿童原位肝移植的临床应用得到了迅速发展而且疗效逐年提高。
世界首例活体肝移植术是由澳大利亚医师Strong等于1989年成功实施的。尽管活体肝移植术的技术难度及手术风险很大，但基于尸体供肝的严重缺乏，一些晚期肝病病儿在等待供肝到来之前即死去的现实，人们还是勇敢地接受了这一术式，特别是由于文化背景的差异，一些亚洲国家及地区至今尚无脑死亡法的建立，导致很难获取尸体供肝，因此这项技术在亚洲的日本、中国香港地区以及台湾地区迅速发展，20世纪90年代后期在一些肝移植中心已成为常规的手术。国内王学浩等2002年报道13例次活体肝移植术，其中10例为Wilson’s病，供体均来自病儿母亲，全部供体手术后未出现任何并发症，9例受体已获长期健康生存，这种术式在儿童肝移植术中更具前景（图12.18.8.3-1）。
手术适应证、禁忌证及围手术期处理与同种异体原位肝移植章节中所述相同。活体肝移植最值得关注的问题是如何保证供体的安全，术前对供体仔细评估，术中精细解剖是最重要环节，前者包括供体的心理和既往健康状况，心肺及肝肾功能，血常规，血型，血糖，电解质及凝血功能测定，系列的血清病毒学检查（乙型肝炎病人不能选作供体），影像学检查（包括CT或MRI），必要时行MRCP、经肝动脉或肠系膜上动脉造影以了解肝静脉、肝动脉、门静脉及胆道的走行及解剖细节，特别注意了解有无肝动脉的变异。如果术前未做MRCP，则术中最好行胆道造影以显示胆道结构及有无胆道变异情况。如术前一些影像资料对血管的走向或变异尚有不明确之处，术中应准备B超检查进一步确认，只有清楚掌握了门静脉、肝静脉及其分支的走向后，才可对肝实质的切割准确判断。所有的各项检查必须是在供体自愿的情况下进行，活体肝移植涉及两个活体的生命，手术前所有法律程序必须完成。供受体血型必须相合（图12.18.8.3-2）。
适应症
亲体活体肝移植术适用于：
1.终末期肝病
从理论上讲，儿童所患的一切肝病在采用常规的内外科所有的疗法不能治愈而预期在较短时间内无法避免死亡者，即一些终末期肝病均可考虑肝移植。具体讲，凡血清胆红素＞256.5µmol/L；凝血酶原时原时间延长5s以上且不能用维生素K纠正；血清白蛋白低于25g/L或肝性脑病经药物治疗不能维持正常者，均为肝移植适应证。在儿童中主要为胆道闭锁及先天性代谢障碍疾病，如α1抗胰蛋白酶缺缺乏缺乏症、糖原沉积病、肝豆状核变性综合征等，这一类疾病约占小儿肝移植的18%；其次为原发性或继发性胆汁性肝硬化、布卡综合征、硬化性胆管炎、肝囊性纤维化伴肝癌等。
2.肝脏恶性肿瘤
小儿以肝母细胞瘤多见，通常以肿瘤不能通过常规的肝叶切除治疗而又无肝外的远处转移为适宜。这类病儿一般肝功能受损不严重，手术成功率和术后近期存活率较高，但移植后易复发。
3.暴发性肝功能衰竭
此病预后极差。肝移植有可能挽救部分病儿的生命。因急诊肝移植要获得理想供肝十分困难，目前可采用亲体肝移植。
不论何种原因引起的肝病终末期改变，均应在极度肝功能衰竭以前进行肝移植，以减少手术病死率及术后并发症的发生。
有资料显示，15岁以下肝移植的主要对象为胆道闭锁（50%），代谢性疾病（16%）和多种硬化性疾病（12%），而恶性肿瘤仅占7%。由于小儿供肝的缺乏，近年来采用亲体肝移植，即切除成人肝的一部分（通常取肝左外叶），原位移植在小儿受体上已获得成功。这种方法为小儿肝移植开阔了新的前景。
禁忌症
1.肝脏以外的恶性肿瘤性疾病。
3.全身性疾病，如先天性心血管疾病，肾功能不全等。
4.门静脉系统血栓形成。
5.暴发性肝功能衰竭乙乙肝抗原（HBsAg和HBeAg）阳性，术后肝炎复发率几乎高达100%，但仍可通过有效的内科治疗得以长期存活。
术前准备
1.全面了解病儿一般状况
测量受体的体重、身高，行B超和CT检查，了解肝脏大小，这对选择大小合适的供体十分必要。与心脏和肾脏移植相比，肝移植术后的排异反应发生率要低，所以组织配型一般只基于A、B、O血型相配。血清巨细胞病毒（CMV）阴性的受体最好接受CMV阴性的供体肝，如接受了CMV阳性的供肝，肝移植术后CMV感染的机会将明显增加。如果病儿小受体肝切除后需植入成人供肝，受空间所限，可考虑减体积肝移植或有适应证情况下同时切除脾脏。笔者所在医院曾为14岁患儿植入成人供肝，在切除病肝同时切除脾脏，现已健康存活3年零4个月。
2.术前对肝胆系统进行评估
必须通过多种影像学手段及各种实验检测方法（B超、CT、MRI或MRCP）以明确原发病的诊断。下列多项血液检查应作为常规，①乙型肝炎血清学标志，HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBc-Ab以及HBV-DNA；②丙肝病毒标志，HCV-Ab和HCV-RNA；③抗核抗体（ANA）；④抗线粒体抗体（AMA）；⑤EB病毒抗体；⑥巨细胞病毒（CMV）；⑦甲胎蛋白（AFP）；⑧癌胚抗原（CEA）；⑨HIV抗体；⑩肝功能、肾功能、血糖、凝血三项、血K＋、Na＋、Cl－测定。
对疑有门静脉或肠系膜静脉血栓的病儿，彩色多普勒超声检查上述静脉甚至包括腔静脉是必要的。
3.术前对受体行全面脏器功能检查
检查心、肾、肺、血液系统、胃肠系统等。
4.术前对病儿及其家属进行心理学和社会学评估
确保他们对手术的复杂性、危险性及相关的一系列问题有充分的理解和合作。
5.在等待供肝的过程中，须对受体原发病所致的各种并发症进行积极有效地治疗。
6.肝移植队伍的组织
肝移植是一项十分复杂的精细工作，术前肝移植队伍的组织工作十分重要，通常要组成供肝组、受肝组、麻醉组，参与协作的科室至少应包括小儿外科、肝胆外科、心外科、检验科、血液科、微生物科及免疫室、血库、病理科、放射科、药房等，所有这些科室之间的配合应在临床肝移植前通过动物实验阶段磨合。
麻醉和体位
通常采用全身麻醉或持续硬脊膜外阻滞麻醉加吸入性全身麻醉。手术中麻醉监测十分重要，包括心电图（ECG）、氧饱和度（SPO2）、呼气末二氧化化碳浓度（EtCO2）、气道压、通气量的监测以及经桡动脉的动脉压监测、经中心静脉置入漂浮导管（Swan-Ganz）监测全套血流动力学参数。麻醉过程中应准确掌握输血、输液量，每小时准确记录尿量，确保体液平衡。
手术步骤
1.供肝的获取
在成人的肝移植中，取肝左叶作为供肝通常不能满足需要，但在儿童，成人的左半肝或右半肝移植后是可行的（图12.18.8.3-3～12.18.8.3-5）。目前国内外对受体生存所需的最小供肝体积究竟多少尚无公认的标准，据香港范上达教授的经验认为最小供肝体积是受体肝脏体积估计值的40%（图12.18.8.3-6）。目前供体手术已常规取消自体输血或不输血，手术时间已比开展初期大大缩短，受体也不需转流技术，无肝期和下腔静脉阻断的时间可以控制在1h以内。入腹后应按常规肝切除方法游离肝脏，并分别解剖第一、第二肝门，如准备切取右半肝，则肝右静脉、肝中静脉、右门静脉、肝右动脉和肝右管均须细心游离（图12.18.8.3-7）。在确定肝切除的切线时，可暂时阻断右肝门，依肝脏颜色改变为界，用超声刀切割。对于右半肝肝移植时肝中静脉是否保留尚无统一的认定，通常情况下应包括中肝静脉，因肝中静脉引流Ⅴ、Ⅷ段，如不保留肝中静脉可能导致右肝充血肿大影响其肝功能。利用超声刀切割肝实质，虽然比较费时，但它的最大好处在于手术中可不阻断入肝血流，避免因缺血及再灌注所致肝损害。肝实质切割分离后，从右门静脉插管灌注（乳酸林格液），离体置入装有冰屑的盆中，继续用UW液灌注右门静脉及胆道，胆道的充分灌注有利于避免或减少术后胆道狭窄发生。为了减少对肝动脉内膜的损伤，以减少术后可能发生的血栓形成，肝动脉可以不灌洗。在供体置入前还应细心检查肝断面有无开放的小胆管（可经胆囊注入美兰液观察），并予以相应的缝扎处理。对存留的左半肝断面必须细心止血并封闭所有开放的小胆管（图12.18.8.3-8）。
2.供肝植入
如果亲体供肝保留了肝中静脉，则先行肝右静脉与受体下腔静脉或肝右静脉吻合，然后行肝中静脉与受体肝左静脉吻合。在完成吻合前经门静脉灌注白蛋白以排除管腔内积气及残存的保存液，防止可能发生的气栓及高血钾症，继之吻合门静脉及肝动脉。上述的3支静脉吻合完成后，打结时应采用扩张因子技术，以利于血流开放后吻合口的扩张，起到预防吻合口狭窄的作用。肝静脉的吻合应注意长度的适宜，肝右静脉如果过长可能导致血流恢复后扭曲。由于儿童的肝动脉细，在吻合时可以应用显微外科技术。所有血管吻合完成并恢复血流后，术中要行超声多普勒检查血流通畅情况，胆管的重建可采用端端吻合或行胆肠吻合。关于术中静脉转流问题已有资料表明不应用转流技术，阻断时间达2h仍能有效维持循环。至于肾功能损害多能逐渐在术后恢复，一旦发生肾衰可行血透。
并发症
肝移植术后最常见的并发症为肺部并发症、腹腔内出血与血管并发症、胆道并发症、排异反应及移植肝无功能等。
1.预防肺部并发症
手术后返回ICU病房，气管插管仍不能拔除。呼吸机的设定应根据病儿的自主呼吸频率、血氧饱和饱和度的连续检测以及血气分析结果来设置辅助通气次数。在成人通常每3次自主呼吸需辅助通气2次，儿童可以参照。血氧饱和饱和度应维持在95%以上，氧浓度达到40%～70%，为使病儿尽快苏醒，应采取保温措施。气管插管一般在24h内拔除，手术后最初阶段，血气分析的结果应尽快获得以便即时调整呼吸机的设定，每次设定呼吸机后，定时复查血气分析，并依此对呼吸机的设定进行微调，最小通气量和最大气道压力检测有助于对肺部情况的判断。肺不张是手术后最易发生的，多由于自主呼吸较弱，气管内分泌物不能有效地排出所致。因此应术后每天常规胸片检查，一旦发生肺不张，必须加强协助病儿咳痰，定时翻身拍背，还可令病儿吹气球以使肺得以更好膨胀。预防肺不张最好的办法是避免过早拔管，拔管时机应掌握在维持气道通畅直至肺的功能足以使肺得到充分膨胀为止。当然也要参考停机后的血氧分析参数。
肝移植完成后，血流的再开放使经肝静脉进入下腔静脉的血液显著增加，从而导致心脏前负荷明显增加，在右心功能尚可代偿阶段，仅表现为肺动脉高压和肺充血，一旦失代偿则出现心衰。应针对此采取扩张静脉降低前负荷的药物治疗，此时心内科的专科医师参与是必不可少的。在气管插管尚未拔除阶段，气管插管的管理十分重要，一旦胸片显示有肺部炎症改变时，应有针对性地选用有效的抗生素。在术后免疫抑制剂用量较大且同时应用广谱抗生素时间较长，可能发生真菌性或病毒性肺炎，为避免上述问题，最好的方法是在术后尽可能快的摸索出免疫抑制剂的最适用量并避免长期使用广谱抗生素。一旦发生应选用抗真菌和抗病毒制剂。
2.评价肝功能
对移植肝的功能评价是术后处理的重要环节。一般可通过胆汁的量、颜色、病儿的精神状态、有无酸中毒改变以及肝肾功能、凝血功能的恢复状况等做出综合判断。胆汁的量和颜色是判断新肝功能十分重要的指数，功能较好的移植肝，24h胆汁量应超过100ml，而且胆汁呈金黄色较黏稠，胆汁量很少，颜色呈淡绿色或水样常预示肝功能很差。血清转氨酶（ALT和AST）的水平与肝缺血损害的程度呈正相关，术后2～3d转氨酶达到高峰，然后迅速下降，表明肝功能是好的。如果转氨酶不降又继续升高，超过500U/L以上，甚至黄疸加深，则预示肝功能差。术前合并有肾功能不全的病儿，移植后新肝功能良好，则肾功能可立即或逐渐恢复。而术后立即出现肾功能不全常提示新肝早期的肝功能不全。对于移植早期可能出现的水电解质和酸碱失衡，肝功能良好，多在24～48h内得以纠正，而顽固性酸中毒的出现，预示着早期的肝功能不全。凝血功能不论术前是否正常，如果移植的新肝功能良好，则凝血功能在术后第2天即可正常，早期移植肝无功能主要表现为病儿有不同程度的昏迷、肾衰、酸中毒、凝血功能的持续异常、胆汁量很少或无胆汁、血清转氨酶的进行性升高。植入肝无功能其主要原因可归纳为：①供肝切取时热缺血时间过长；②供肝冷灌注和保存损伤；③移植后大血管栓塞，主要是肝动脉栓塞。应尽早行二次肝移植。
3.处理腹腔内出血
腹腔内出血是肝移植术后常见的问题，其原因可能是手术中某些技术环节的缺欠或新肝在移植后初期无功能而导致不能合成凝血因子，对腹腔内出血的诊断主要通过对病儿生命体征、血流动力学、血细胞比容及腹腔引流液细心和连续地观察。如果短时间内出血量较多，判断可能有活动性出血，应果断开腹止血，对所发现的出血点行缝合或钳夹止血，如果是创面广泛的渗血而无活动出血点，应采用热盐水纱布填塞压迫20～30min，再辅以氩气刀喷射创面或喷涂纤维蛋白凝胶，经上述处理多能止血。术后新鲜冷冻血浆、血小板、新鲜血及多种止血药物的联合应用也是非常重要的。预防术后出血最重要的是手术中每一环节的严密止血，各血管的吻合必须万无一失。
4.预防血管闭塞
小儿肝移植中肝动脉血栓形成比成人肝移植发生的几率要高，因为儿童的肝动脉更细，由于吻合技术的不当或动脉痉挛等因素可导致吻合口狭窄以致形成血栓，肝动脉的完全阻塞可引起肝坏死、血清转氨酶升高、胆汁分泌量骤减、严重者呈现急性肝功能衰竭。肝动脉血栓形成也可能是一个隐性过程，病儿术后反复发热及转氨酶渐进性升高。由于胆总管的营养血管主要来自肝动脉，一旦发生肝动脉血栓，可以导致胆总管缺血性坏死而造成胆漏及最终的胆管狭窄等并发症。临床确认肝动脉栓塞最有效的方法是彩色多普勒超声检查，如果查不到肝动脉有搏动性血流，说明肝动脉不通畅，腹腔动脉造影可做出确定性诊断。预防肝动脉血栓形成通常术后给予静滴右旋糖酐-40（10ml/h，连续静滴1～2周），或皮下注射肝素，同时口服阿司匹林（150mg，3/d），口服双嘧达莫（潘生丁）（75mg，3/d），维持4周。一旦发生了肝动脉栓塞，应急诊处理，可行肝动脉重建术，即将供肝的肝动脉与受体的腹主动脉行端侧吻合，有条件时行二次肝移植。
门静脉血栓形形形形成比肝动脉血栓发生机会要小，多因手术的操作不当所致，如门静脉壁的损伤，吻合口狭窄或吻合后扭曲等。其主要临床表现为肝缺血和门静脉高压、肝功不全、黄疸腹腹水迅速形成。通过B超检查可明确诊断，处理上可行手术取栓，有肝功能衰竭时行二次肝移植。
5.处理胆漏
移植后造成胆漏的原因有：①胆总管端端吻合时，吻合操作失误或吻合口张力过高；②胆管壁缺血性坏死，常因供肝修整或受体病肝切除时胆总管周围过多游离，损害其血供。一旦发生胆漏，病儿可出现腹膜炎体征、发热、腹腔积液。漏的部位最常见于吻合口或远离吻合口的胆管其他部位，也可能是T管出口处。小的胆漏通过有效的腹腔引流多可治愈，严重的胆漏如发生胆汁性腹膜炎，B超提示腹腔有大量积液，应立刻手术，重新吻合或改行胆总管空肠Roux-Y吻合。如果是亲体肝移植肝断面胆管支残端未予以结扎而导致胆漏，也须手术处理。
6.控制排异反应
肝移植成功的关键是对免疫排异反应的有效控制。急性排异反应多发生在手术后6～10d或者也可发生在术后3个月内的任何时间。其临床并无特异性，主要表现为发热、精神萎靡、上腹部痛、黄疸，血清转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酸转肽酶及胆红素升高。B超可提示肝体积迅速增大、T管引流胆汁量锐减且颜色淡而稀薄。临床怀疑有急性排异反应时应行细针穿刺活检，其典型的组织学改变为汇管区周围有大量活化淋巴细胞浸润并伸向肝实质，中央静脉周围伴有胆管上皮和血管内皮损伤，还有间质水肿及肝小叶周围的淤胆。一经确诊，立即给予甲泼尼龙1000mg冲击治疗2～3d，依次递减至维持量。对于耐激素难治性排异反应，可改用抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）冲击治疗，连续4～5d，也可应用OKT3。手术后常规的抗排异治疗多采用“三联”疗法，即甲泼尼龙＋环孢素A＋硫唑嘌呤。甲泼尼龙开始用量每次200mg静注，4/d，以后每日递减40mg至20mg维持，1个月后再酌减。环孢素A3～5mg/（kg·d）静注，硫唑嘌呤1～1.5mg/（kg·d）。上述用药连用2～4周。用药期间应监测血药浓度。
7.控制感染
一般而论，细菌和真菌感染多发生在肝移植术后2～4周，而病毒感染主要是巨细胞病毒（CMV）感染，多发生在移植后3个月内。其发生原因主要为：①免疫抑制剂特别是大剂量激素的应用，降低了机体的免疫力，易发感染；②术中门静脉阻断导致肠道淤血、缺氧，肠道防御屏障受损，发生肠道细菌易位入腹腔；③入肝血流重建并开放后，大量细菌及内毒素进入门静脉；④胆管空肠吻合过程中污染；⑤长期使用广谱抗生素导致真菌感染。
细菌性感染中，最常见的细菌为大肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、肺炎球菌及金黄色葡萄球菌。但多为混合性感染，其临床表现可有肺部感染、切口及腹腔内感染、肝脓肿、胆道感染，严重者可呈全身性菌血症和败血症。针对上述不同部位的感染，依据细菌培养和药敏试验，合理选用抗生素。腹腔或肝脏内有局限性脓肿时，立即引流。
真菌感染多发生在早期肝移植肝功能不全或术后早期发生细菌感染的病儿。常见的真菌为念珠菌和曲霉菌。临床表现为高热，一般抗感染治疗无效，胸片上可见肺部有阴影，在切口、引流管胆汁、腹水中发现有真菌。为预防真菌感染，在围手术期内可行肠道去污治疗，同时可口服氟康唑。发生真菌感染时，可用大扶康。该药有肝肾毒性作用，不宜长期使用，最多不要超过2周。
巨细胞病毒感染在儿童肝移植术后还是较常发生的。原因是2/3的自然人群中为无症状的CMV携带者，移植后由于机体免疫功能的低下，病毒活化或由于输血时带入。当供体CMV抗体阳性而受体CMV抗体阴性时发病的概率更高。临床主要表现为发热、白细胞减少、血小板减少、肝功能异常，病儿可能出现腹泻，即CMV性肠炎，也可出现局灶性肺炎。诊断采用单克隆抗体与病毒早期抗原结合方法，通过间接免疫荧光试验即可检测出CMV阳性，结合临床表现即可确诊。目前治疗上普遍采用更昔洛韦静滴，同时应用CMV免疫球蛋白。
8.防治肾功能不全
多在术后1周内发生，约半数病儿系因应用软骨素A（CSA）所致，其他原因为严重创伤、失血性休克、供肝无功能及肾毒性抗生素的应用等。临床表现为少尿或无尿，血尿素氮、肌酐进行性升高。治疗上首先应用利尿剂，如不能纠正，考虑血透。
