先天性醛固酮增多症
目录
治疗方案
1.饮食与活动 应食用含高钾的食物和饮料，如西红柿、香蕉、橙汁等。病人一般可正常参加基本活动，但是要避免活动过量引起脱水。以免脱水危险和低钾失衡导致功能性心脏功能紊乱。
2.药物治疗
(1) 补充钾盐： 适当控制钠入量并补充钾盐( 儿童每天氯化钾5 ～10mmol/kg)。10%氯化钾溶液加入5%～10%葡萄糖溶液500ml 中缓慢静滴，同时口服保钾利尿药[[[螺内酯]]10～15mg/(kg?d)，氨苯喋啶10mg/(kg?d)，与它药合用时可适当减少剂量]，用药过程中应注意监测血钾变化并及时调整钾盐用量。(2)前列腺素合成抑制剂：常用药为吲哚美辛2mg/(kg?d)，布洛芬3mg/(kg?d)或阿司匹林。
(3)应用抗肾素、血管紧张素类药物：如β-肾上腺素能阻滞药，普萘洛尔30～60mg/d，可降低肾素活性但不能纠正肾性失钾。也可试用卡托普利(巯甲丙脯酸)(100mg/d)、普萘洛尔(心得安)等治疗。
(4)肾上腺切除术：文献报道4 例曾行肾上腺切除术，3 例有效，1 例未见效果。
疾病别名
巴特综合征,巴特尔综合征,Bartter 综合征,慢性特发性低钾血症,肾小球旁器增生综合征,Bartter syndrome
疾病代码
ICD:E26
疾病分类
肾脏内科
疾病概述
本综合征是一常染色体隐性遗传病，由Bartter(1962)首次报道，故称为Bartter 综合征。本病常见于儿童，5 岁之前出现症状者占半数以上。
本病临床表现复杂多样，低钾症状为本征最重要和突出的表现，患者可突然或反复发作肌无力，肌无力也可为慢性持续性，但罕有肌麻痹。其次为厌食、呕吐，腹胀便秘，多尿烦渴。成人型最常见症状为肌无力(40%)，其次为疲劳(21%)、抽搐(26%)，较少见症状有轻瘫、感觉异常、遗尿、夜间多尿、便秘、恶心、呕吐，甚至肠梗阻，有些患者还有嗜盐、醋或酸味腌菜，直立性低血压，痛风以及高钙尿症，肾钙化，进行性肾功能衰竭，维生素D 缺乏病，镁缺乏，红细胞增多症等。
疾病描述
本综合征是一常染色体隐性遗传病，由Bartter(1962)首次报道，故称为Bartter 综合征。其临床特征为严重的低钾血症和代谢性碱中毒，伴有高肾素、高醛固酮血症、肾小球旁器增生和肥大及肾小管保钠和浓缩功能障碍，但无高血压及水肿且对外源性血管紧张素Ⅱ无反应。现认为本综合征是由离子通道基因突变引起的临床综合征。本病又称为先天性醛固酮增多症、慢性特发性低钾血症、肾小球旁器增生综合征。近年来，分子诊断学研究揭示Bartter 综合征有3 种不同的临床和遗传类型，即先天性Bartter 综合征，典型Bartter 综合征和Gitelman 综合征。通常所说的Bartter 综合征是指典型Bartter 综合征。先天性Bartter 综合征病人发现有两种基因型，Ⅰ型是由于N+-K+-2CL-发生失功能性基因突变所致，Ⅱ型是由于ROMK 基因突变所致。典型Bartter 综合征是由于CLC-kb 通道基因突变所致。
症状体征
本病临床表现复杂多样，低钾症状为本征最重要和突出的表现，患者可突然或反复发作肌无力，肌无力也可为慢性持续性，但罕有肌麻痹。其次为厌食、呕吐，腹胀便秘，多尿烦渴。成人型最常见症状为肌无力(40%)，其次为疲劳(21%)、抽搐(26%)，较少见症状有轻瘫、感觉异常、遗尿、夜间多尿、便秘、恶心、呕吐，甚至肠梗阻，有些患者还有嗜盐、醋或酸味腌菜，直立性低血压，痛风以及高钙尿症，肾钙化，进行性肾功能衰竭，维生素D 缺乏病，镁缺乏，红细胞增多症等。少数严重病例可出现低钾所致的心律失常，心电图显示低钾血症表现，偶尔可引起肾盂和输尿管积水、巨结肠等所谓“空腔脏器扩大症”。甚者出现急性电解质紊乱，可表现为肠痉挛，低血钙可出现手足搐搦。儿童型最常见症状为生长延缓、发育障碍，身材矮小，智力低下(占51%)，其次为肌乏力(41%)、消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、烦渴(26%)，并有特殊面貌异常如大头、突耳及下翻嘴等。至青春期可有突然生长加速使身材矮小明显减轻，机制未明。化验有低血钾、碱血症、低血钠、低血氯[婴幼儿可＜(62±9)mmol/L]、尿钾高(＞30mmol/L)。胎儿期Bartter 综合征表现为间歇性发作的多尿，致孕22～24 周出现羊水过多，需反复抽羊水，以阻止早产。得注意的是有少数病人无明显症状(10%小儿，37%成人)，常因其他原因就诊时发现。
疾病病因
本病病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病。曾有一家9 个同胞中5 个患病和一家连续2 代4 例患病的报告。现代分子生物学技术也揭示Bartter 综合征是由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起。目前已发现婴儿型Batter 综合征存在Na+-K+-2Cl-基因突变，该基因位于15q12-21，有16 个外显子，编码1099 个氨基酸，为Na+-K+-2Cl-通道，已发现20 多种突变。经典型Bartter 综合征系由CICNKB 基因突变所致，该基因位于1q38，编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道，现已发现约20 种突变类型。成人型Bartter综合征又称Batter-Gietlman 综合征，系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因(SCI12A3)突变所致，该基因定位于16q913，编码1021 个氨基酸，已发现多达40 种突变。此外还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变。因此Batter 综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。
病理生理
本症的发病机制尚未完全阐明。有人就本综合征发病环节提出4 种假说：
1.血管壁对ATI 的反应有缺陷导致肾素生成增多和继发性醛固酮增多。
2.近端小管钠重吸收障碍导致钠负平衡；低钠饮食亦不能逆转肾性失钾。
3.前列腺素生成过多，使肾小管失钠，血钠减低从而激活肾素-血管紧张素系统。
4.髓襻升支厚壁段对氯化物转输障碍，使氯化物重吸收减少，钾排泄增多导致低钾血症；低钾血症刺激前列腺素E2 的生成，并使血浆肾素活性和血管紧张素Ⅰ升高。前列腺素E2 升高后血管对ATI 不敏感，因而血压正常。近年来的临床与实验研究对Bartter 综合征发病机制的认识有了很大的进展，认为Bartter 综合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮细胞Cl-、Na+的转运障碍所致。目前对髓襻升支的几种离子通道蛋白的基因编码已经克隆出来，由于这些离子通道蛋白发生了丧失功能的基因突变，致使离子转运功能发生障碍。正常肾单位髓襻升支厚壁段对Cl-、Na+再吸收是由对布美他尼敏感的钠-钾-2 氯运载体(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)进行的。由于细胞内Na+与C1-较细胞外低，NKCC2 将Na+、K+、2Cl-运转入细胞内，仍维持电中性。上皮细胞的基侧膜上有Na+-K+-ATP 酶能把过多的Na+泵出细胞外，进入血液。另外，还有肾脏特异性基侧氯通道(kidney specific base lateralchannel，CIC-kb)把Cl-泵出细胞外，经血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上还有ATP 调节钾通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)。NKCC2的转运速率是由ROMK 对钾再循环进行调节，即ROMK 为NKCC2 提供有效的K+浓度，保证管腔的正电位。
基因研究推断，上述离子运载体蛋白或通道蛋白中任何一种发生突变，都可能出现离子转运障碍，从而导致Bartter 综合征的发生。不同的通道蛋白或载体的缺陷可形成Bartter 综合征的不同的亚型。目前认为，由于NKCC2 功能丧失性突变，导致Na+、K+的再吸收障碍；ClCkb 通道蛋白失活，限制了NKCC2 运载体的转运速率，损害了K+的再循环过程对K+的再吸收。所以，只要上述环节中任何一种环节上发生了功能丧失性突变，都会削减上皮细胞电位差，减少上述离子重吸收的驱动力。髓襻升支厚段再吸收Na+、Cl-减少，细胞外液量轻度降低，继发高肾素、高醛固酮血症和肾小球旁器增生与肥大。由于氯化钠大量流经集合管，刺激泌H+、泌K+，加上高醛固酮血症，因而引起低钾血症和代谢性碱中毒。肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，促进激肽、血管舒缓素生成，前列腺素生成增多，使血管对血管紧张素反应降低，血压保持正常，无水肿表现。最近研究发现，Bartter综合征患者单核细胞NO 合成酶(ecNOS)mRNA 水平呈高表达，尿中NO 代谢产物NO2-/NO3-与cGMP 平行升高，推测由于NO 产生增多，减少血管张力，认为也是Bartter 综合征患者血管对血管紧张素反应性降低的原因之一。有关ecNOS 在Bartter 综合征发病机制中的作用，尚需深入研究。
诊断检查
诊断：本病诊断要点为：
1.低钾血症(1.5～2.5mmol/L)。
2.高尿钾(＞20mmol/L)。
3.代谢性碱中毒(血浆HCO3-＞30mmol/L)。
4.高肾素血症。
5.高醛固酮血症。
6.对外源性加压素不敏感。
7.肾小球旁器增生。
8.低氯血症(尿氯＞20mmol/L)。
9.血压正常。
10.肾活检符合本病特点结合本病临床表现可以做出诊断。
1.尿液检查 尿比重低，碱性尿。尿前列腺素E2 及其他来源于肾脏的前列腺素含量增加，尿激肽释放酶排泄也过多。尿17-羟和17-酮类固醇正常(提示肾上腺皮质功能正常)。尿钾增多可达300mmol/L，且尿K+在血K+过低情况下仍然升高。肾小管功能有严重障碍，但稀释功能正常。近年研究发现稀释功能也受损，但肾小球滤过功能多正常。尿中可有肾小管性蛋白尿，肾浓缩功能降低。
2.血液检查
(1)低钾血症：多数病人在1.5～2.5mmol/L。
(2)低氯血症：血氯低，平均值为(93±4)mmol/L，在婴幼儿可达(62±3)mmol/L。
(3)低镁血症、糖耐量异常。
(4)高钙血症。
(5)高尿酸血症。
(6)代谢性碱中毒：低氯性碱中毒，血HCO3-可达40mmol/L；血pH 值升高至7.7，婴幼儿比成人更严重。
(7)高肾素血症、高醛固酮症、血浆前列腺素增高。
其他辅助检查：
1.KUB、IVP 显示肾盂及输尿管积水，肾钙化。
2.骨X 线片 骨髓端闭合延迟。
3.胃肠X 线检查 可见十二指肠扩张或其他空腔脏器扩张。
4.肾活检
(1)光镜下显示肾小球旁器(致密斑细胞)显着增生、肥大。
(2)电镜下肾小球旁器细胞内分泌颗粒增多。肾髓质内间质细胞增生、肥大；近端肾小管上皮细胞有空泡变性。病变进展时间长，除有肾小球旁细胞增生外，有肾动脉狭窄、管壁增厚，晚期肾小球出现玻璃样变，间质纤维化，肾小管萎缩。肾上腺球状带增生，皮质脂肪浸润。
鉴别诊断
1.本病应与假性Bartter 综合征鉴别 所谓假性Bartter 综合征为多种因素引起，常见的原因有利尿药的滥用、缓泻剂的应用、反复呕吐、长期低氯饮食、肾性失镁、家族性氯化物性腹泻。尿氯测定有助于鉴别，假性者尿氯多低于10mmol/L，真性者多大于10mmol/L。
2.其他 需与原发性醛固酮增多、肾小管性酸中毒、Liddle 综合征、Fanconi综合征伴失盐性肾炎等鉴别。因各有其临床特点，鉴别不难。
例如：原发性醛固酮增多症有血压增高及血管紧张素Ⅱ降低；肾小管酸中毒为高氯性酸中毒，虽有低钾血症而非碱中毒；原发性醛固酮增多症与Liddle 综合征为先天性肾小管功能异常，无高肾素血症亦无高醛固酮血症，有低钾血症和代谢性碱中毒，而有高血压与钠潴留。Fanconi 综合征伴失盐性肾炎，以低钠血症、高钠尿为主，可伴低血钾，根据各种疾病特有的临床及实验室特点均可仔细鉴别。
并发症
电解质紊乱并发高尿酸血症、肾钙化，痛风肾结石和肠梗阻及精神幼稚。儿童型主要并发症为发育障碍、维生素D 缺乏病、智力低下及特殊面容，严重者可出现进行性肾功能衰竭等。
预后及预防
预后：如果本病不予处理，病死率极高，常因电解质紊乱发生心率失常和猝死，目前由于及时治疗其病死率明显降低，然而长期预后不容乐观，因为慢性低钾血症最终导致肾功能缓慢进展致肾功能衰竭。
预防：因本病系遗传性疾病，对其发病尚无有效预防措施，对已病患者应积极对症处理，预防病情发展和并发症的发生。
流行病学
本综合征是一常染色体隐性遗传病，男性外显率较高。1962 年Bartter首次报告2 例，以后陆续有类似报告。本病较少见，迄今报告共200 多例，国内仅报道几十例。估计发病率为19/100 万。世界各地及所有种族均有报告，但黑人发病率偏高，女性稍多于男性。明确诊断年龄最早为孕20 周，最晚至50 岁。本病常见于儿童，5 岁之前出现症状者占半数以上。本病发病有明显的家族倾向，但罕见垂直遗传，遗传方式符合常染色体隐性遗传。
