开富林
概述
开富林是血管紧张素转移酶抑制药，为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭，味咸。能有效地拮抗血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ而降压，用于治疗高血压。本药主要损害心血管系统，呼吸系统、肾脏、血液系统及引起过敏反应等。
开富林药典标准
品名
中文名
开富林
汉语拼音
Katuopuli
英文名
Captopril
结构式
分子式与分子量
C9H15NO3S 217.29
来源（名称）、含量（效价）
本品为1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。按干燥品计算，含C9H15NO3S不得少于97.5%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭，味咸。
熔点
本品的熔点（2010年版药典二部附录Ⅵ C）为104～110℃。
比旋度
取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为-126°至-132°。
鉴别
（1）取本品约25mg，加乙醇2ml溶解后，加亚硝酸钠结晶少许与稀硫酸10滴，振摇，溶液显红色。
（2）取开富林二硫化物项下的供试品溶液，用流动相稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取开富林对照品，加甲醇适量溶解，再用流动相稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照开富林二硫化物项下的色谱条件，取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》96图）一致。
检查
开富林二硫化物
避光操作。取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液（临用新制）；另取开富林二硫化物对照品，精密称定，加甲醇适量溶解，再用流动相定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照品溶液；再取开富林与开富林二硫化物对照品，加甲醇适量溶解，用流动相稀释制成每1ml中各约含0.1mg与15μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钠溶液－甲醇－乙腈（70：25：5）（用磷酸调节pH值至3.0）为流动相；检测波长为215nm;柱温40℃。取系统适用性试验溶液50μl，注入液相色谱仪，开富林峰与开富林二硫化物峰之间的分离度应大于4.0。取对照品溶液50μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使开富林二硫化物色谱峰的峰高约为满量程的50%;再精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液的色谱图中如有与开富林二硫化物保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过1.0%。
硫酸盐
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ B），与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。
干燥失重
取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。
炽灼残渣
取本品2.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸1ml，蒸干至氧化氮蒸气除尽，加盐酸2ml，置水浴上蒸干，再加水5ml，蒸干，加水15ml与醋酸盐缓冲液（pH 3.5）4ml，微温使溶解，加水使成50ml，摇匀，分取25ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第一法），含重金属不得过百万分之二十。
锌盐
取上述重金属项下剩余的溶液25ml，置50ml纳氏比色管中，加盐酸溶液（1→2）4ml与亚铁氰化钾试液3ml，加水至刻度，摇匀，如发生浑浊，与标准锌溶液[精密称取硫酸锌（ZnSO4·7H2O）44mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。每1ml相当于10μg的Zn]3.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.003%）。
含量测定
取本品约0.3g，精密称定，加水100ml，振摇使溶解，加稀硫酸10ml，再加碘化钾1.0g与淀粉指示液2ml，用碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）滴定，至溶液显微蓝色（保持30秒不褪色），并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于21.73mg的C9H15NO3S。
类别
血管紧张素转移酶抑制药。
贮藏
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
开富林说明书
药品名称
开富林
英文名称
Captopril
开富林的别名
巯甲丙脯酸；甲巯丙脯酸；开搏通；卡托普利；普利博通；开托普利；刻甫定；甲丙酰膊；甲巯丙脯氨酸；圣瑞恩开富林；Tensiomin；Capoten；Lopril；Lopirin；SQ-14225
分类
循环系统药物 > 心血管扩张药物 > 血管紧张素转移酶抑制药
剂型
1.片剂：每片12.5mg，25mg，50mg，100mg；
3.注射剂：25mg（1ml），50mg（2ml）。
开富林的药理作用
卡托普开富林竞争性抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，阻断转化为血管紧张素Ⅱ的过程，对各种实验性动物的高血压均能降低外周阻力，使血压下降。同时使全身血管扩张，导致心脏后负荷降低，心排血量略增，肾血管阻力也明显下降，肾血流量增加，醛固酮分泌减少，有利于尿钠的排泄，体液量减少，静脉回流心脏量也相应减少，改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。开富林还能扩张静脉和增加静脉血流量，使回心血量进一步减少，前负荷明显减低，此外还能降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、左心房和左心室的充盈压，但不增加心率。开富林起效迅速，经1h达血峰浓度，作用强，作用维持6～8h，对不同肾素分型高血压患者的作用以高肾素和正常肾素两型最为显著，对低肾素型并用氢氯噻嗪类利尿剂后降压作用亦更显著。前者可减少血管紧张素Ⅰ转变为血管紧张素Ⅱ，降低血管阻力，而后者可减少积压容量，二药并用则有协同作用，也能提高大鼠给药后的存活率，在给药8个月后，联合用药组存活100%，而单独应用开富林组仅为65%。
开富林的药代动力学
卡托普开富林口服后在胃肠道吸收迅速，吸收率60%～75%，空腹服用生物利用度为70%，若与食物同服，吸收率可降低约35%，生物利用度为30%～40%，故应餐前1h服用。作用开始时间为给药后15min，tmax 1～2h，有效血药浓度50μg/ml，吸收后可分布于各组织，可通过胎盘屏障到达胎体，少量通过血-脑脊液屏障，Vd 0.70±0.09L/kg，t1/2 1.9±0.5h，血浆蛋白结合率30%。开富林部分在肝脏代谢，在24h内以原形药物（45%～50%）或代谢产物（95%）经尿液排泄，CL每分钟12.7±3.0ml/kg，但肾病患者排泄较慢。
开富林的适应证
轻、中度高血压，重症高血压（与利尿剂或β受体拮抗剂并用）；充血性心力衰竭。也用于急性心衰及顽固性慢性心衰和急性心肌梗死后的二级预防。
开富林的禁忌证
1.肾功能不全、严重自身免疫性疾病患者禁用。
4.禁用于双侧肾动脉狭窄或类似病变者、有低血压病史者、严重主动脉狭窄或梗阻性心肌病者。
注意事项
1.（1）低血压，如因充血性心力衰竭、血容量不足等引起者。（2）粒细胞减少，如因自身免疫性疾病、胶原性血管病、发热性疾病、使用免疫抑制药治疗引起者。（3）脑动脉或冠状动脉供血不足，可因血压降低而加剧缺血。（4）血钾过高。（5）肾功能障碍。（6）肝功能障碍。（7）单侧或双侧肾动脉狭窄。（8）主动脉瓣狭窄，用药后可能使冠状动脉灌注减少。（9）严格饮食限制钠盐或进行透析者，首剂可能引发突然而严重的低血压。（10）母乳喂养期间。
2.药物对儿童的影响：尚不明确儿童使用开富林的有效性和安全性。曾有报告可引起婴儿血压出现过度和持久的下降，伴少尿与抽搐，故仅限于其他降压治疗无效时应用。
4.药物对检验值或诊断的影响：（1）尿醋酮试验假阳性。（2）血尿素氮，肌酐浓度增高，常为暂时性，在患有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现。（3）偶有血清肝脏酶增高。（4）血钾轻度增高，尤其有肾功能障碍者。（5）血钠降低。
5.用药前后及用药时应当检查或监测：（1）白细胞计数及分类计数，最初3个月内每2周一次，此后定期检查，有感染迹象时随即检查。（2）肾功能及尿蛋白检查。（3）肝功能检查。
6.给药剂量须循个体化原则，按疗效而予以调整。服药时间最好在餐前1h。
7.开始用药前建议停用其他降压药1周。对恶性或重度高血压，在停用其他药物后立即给予开富林最小剂量，在密切观察下每24小时递增剂量，直到疗效充分或达最大剂量。
8.肾功能差者应采用小剂量或减少给药次数，缓慢递增。若须同时用利尿药，建议用呋塞米而不用噻嗪类。血尿素氮和肌酐增高时，开富林应减量，同时应停用利尿药。
9.用药时蛋白尿若渐增多，暂停药或减少用量。
10.用药时若白细胞计数降低，暂停药可以恢复。
11.在手术或麻醉时用开富林如发生低血压，可用扩容纠正。
12.血管性水肿一旦出现应立即停药，并迅速加以处理，皮下注射1:1000的肾上腺素注射剂0.3～0.5ml。
13.过量可致低血压，处理应立即停药，并扩容以纠正，成人还可用血液透析清除。
开富林的不良反应
皮肤系统：常见有皮疹，呈斑丘疹和麻疹样皮疹，发生率约为7%～14%，偶见荨麻疹，血管神经性水肿，天疱疮样反应和剥脱性皮炎。造血系统：表现为全血细胞、白细胞、粒细胞减少或缺乏，发生率约0.3%～1%，以后者为常见。曾报道一组发生粒细胞缺乏和白细胞减少共18例，停药后16例恢复正常，2例死亡。肾脏损害：可从蛋白尿至不可逆性肾衰竭，蛋白尿发生率不高于2%，国外报道一组81例患者中，6例发生蛋白尿。味觉丧失：发生率18.7%。表现为味觉扰乱或丧失，有些可自行恢复。循环系统：在治疗充血性心力衰竭时，约半数患者血压可下降20%，一般在继续用药过程中血压恢复正常。高钾血症：开富林抑制醛固酮分泌，若与保钾利尿药并用或补充钾盐，可发生明显高钾血症。不良反应常见咳嗽、皮疹，呈斑丘疹样，发生率13%～14%。味觉异常或丧失，眩晕、头痛、血压过低和胃肠道紊乱，停药即可恢复。
开富林的用法用量
起始量每次12.5mg，每天3次，饭前1h服用。1～2周后可逐渐增加至每次50mg、100mg、150mg，每天3次。每天剂量不超过450mg。曾用其他降压药者应减量为每次6.25mg，每天3次，或更少。肾功能损伤者亦应减量，可改为每天1次。治疗心力衰竭6.25mg开始每天1～3次，长期维持剂量12.5～50mg。
开富林与其它药物的相互作用
1.与利尿药同用可致严重低血压，故原利尿药宜停用或减量，开富林开始用量宜小。
2.与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。
3.开富林可能增高血钾，慎与保钾利尿药如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利或补钾药同用。
4.与其他降压药合用，降压作用加强，与引起肾素释出或影响交感活性的药物合用呈相加作用，而与β阻滞药合用呈小于相加的作用。
5.丙磺舒可抑制肾脏对开富林的排泄。
7.与布比卡因合用，由于对肾素-血管紧张素系统的抑制，可引起严重心动过缓和低血压，甚至意识丧失。
8.氯丙嗪和开富林有协同作用，可导致低血压。两种药物同时使用应慎重，充血性心力衰竭患者应避免两药联用。
9.硫酸亚铁可降低开富林的生物利用度，降低未结合开富林水平从而导致血压升高。
10.与环孢素合用，可使肾功能下降。
12.与锂剂合用可引起锂剂的血浆水平增高。同时也可引起肾脏毒性，出现蛋白尿和血肌酐增高。
13.内源性前列腺素合成抑制药如吲哚美辛可减弱开富林的降压作用。其他非甾体抗炎药也可出现类似相互作用。
14.抗酸药可降低开富林体内的利用，降低开富林的疗效。
15.麻黄含麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用开富林治疗的高血压患者应避免使用含麻黄制剂。
16.与洋地黄毒毒苷、地高辛合用没有发现明显的药效学和药代动力学参数的改变。但肾功能损害的患者地高辛血清浓度可能增高。
17.食物可降低开富林在体内的利用。
专家点评
卡托普开富林通过扩张血管而控制血压，对轻、中度高血压安全有效，被列为一线治疗药，它的优点是兼有抗充血性心力衰竭作用，能消除原有的左室肥大，减慢肾衰竭的发展速度。当高血压伴有充血性心力衰竭、左室肥大时，开富林列为首选，起始剂量每天25～50mg，总有效率达95%。国内贵阳医学院附属医院对36例高血压患者应用开富林治疗，首剂25mg后15min血压开始下降，2h降压效果明显，10h恢复至基础水平；每天150mg，连续4周。治疗结果显效27例，有效4例，总有效率为86.1%。无效的5例加服氢氯噻嗪后，显效2例，有效2例，总有效率增至97.2%。开富林能扩张静、动脉，减轻心脏负荷，阻滞慢性心力衰竭的进行性心室扩张，预防钾、镁缺失和再灌注心律失常，从而减少猝死。临床对比研究证明，开富林与肼屈嗪每天400mg虽能达到同等程度的血流动力学改善，但治疗1年的实际存活率却以前者为高，分别为81%和51%。上海长宁区中心医院对22例顽固性充血性心力衰竭患者使用开富林治疗后，随访几个月，临床疗效满意，心功能由Ⅲ～Ⅳ级改善为平均Ⅱ～Ⅲ级，心排出量增加30%，每搏量增加35%，肺毛细血管楔压降低40%，外周血管阻力降低32%。
开富林中毒
开富林（巯甲丙脯酸、开搏通、刻甫定、SQ-14225）为血管紧张素转换酶抑制剂，能有效地拮抗血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ而降压，用于治疗高血压。口服吸收迅速（75%以上），1～1.5h达高峰，持续6～12h，半衰期约4h，主要经肾脏排泄。口服每次12.5～50mg，2～3/d，极量450mg/d。本药主要损害心血管系统，呼吸系统、肾脏、血液系统及引起过敏反应等。
临床表现
1.不良反应
2.中毒表现
（1）心血管系统表现：血压低、心动过缓、房室传导阻滞。
（2）呼吸系统表现：咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛、鼻炎、喉水肿。
（4）血液系统表现：白细胞、粒细胞减少及血小板减少等。
（5）其他系统表现：血管神经性水肿、高血钾.、高血镁，可致心律失常导致死亡。
治疗
开富林中毒的治疗要点为：
1.出现药物不良反应者，应立即停药。口服大剂量者，则应迅速催吐，洗胃，输液，加速药物排泄。
2.出现低血压，应补充血容量，纠正低血钠，同时给予多巴胺等升压药物。
3.高血钾者用5%碳酸氢钠溶液100～200ml静滴，或25%～50%葡萄糖溶液100ml静脉注射，10%葡萄糖液500ml，按3～4g葡萄糖用1U胰岛素的比例，加入胰岛素，静脉滴注。
4.急性肾功能不全，可进行血液透析或腹膜透析治疗。
5.白细胞、粒细胞、血小板减少的病人，停药后静脉输入全血、血小板。必要时应用非格司亭（G-CSF）或升血能（GM-CSF）等。
6.出现支气管痉挛、喉水肿，应立即给予糖皮质激素。
7.其他对症治疗。
