托普霉素
概述
托普霉素是氨基糖苷类抗生素，为白色或类白色粉末；有引湿性。抗菌活性与庆大霉素相似，其作用机制是与细菌核糖体30S和50S亚单位的特殊受体蛋白结合，影响肽链的延长，造成遗传密码错读，合成异常蛋白质。适用于铜绿假单胞菌为主的革兰阴性杆菌所引起的全身感染。肌肉或静脉滴注给药。应用中有发生恶心、呕吐、血清转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、皮疹、静脉炎的报道；或荨麻疹、斑丘疹、嗜酸粒细胞增多等过敏反应。也有可能发生中毒性精神病。过量中毒的治疗原则与庆大霉素相似，血液透析和腹膜透析能清除体内的托普霉素。
托普霉素药典标准
品名
中文名
托普霉素
汉语拼音
Tuobumeisu
英文名
Tobramycin
结构式
分子式与分子量
C18H37N5O9 467.52
来源（名称）、含量（效价）
本品为O-3-氨基-3-脱氧-a-O-葡吡喃糖基-（1→6）-O-[2,6-二氨基-2,3,6-三脱氧-α-D-核-己吡喃糖基-（1→4）]-2-脱氧-D-链霉胺。按无水物计算，每1mg效价不得少于900托普霉素单位。
性状
本品为白色或类白色粉末；有引湿性。
本品在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
比旋度
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含40mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为+138°至+148°。
鉴别
（1）取本品和托普霉素标准品，分别加水制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液和标准品溶液。另取卡那霉素对照品、新霉素与托普霉素标准品，加水制成每1ml中约含上述三种对照品或标准品各10mg的混合溶液。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ B）试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板（临用前于105℃活化2小时）上，以三氯甲烷－甲醇－浓氨溶液（1：3：2）为展开剂，展开，晾干，喷以1%茚三酮的水饱和正丁醇溶液，在105℃加热2分钟。混合溶液应显三个完全分离的斑点，供试品溶液所显主斑点的位置与颜色应与标准品溶液主斑点的位置与颜色相同。
（2）取本品与托普霉素标准品，分别加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，作为供试品溶液和标准品溶液，照有关物质项下的色谱条件试验，供试品溶液主峰的保留时间应与标准品溶液主峰的保留时间一致。
以上（1）、（2）两项可任选一项。
检查
溶液的澄清度与颜色
取本品5份，各0.6g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清（2010年版药典二部附录Ⅸ B）无色；如显色，与黄色或黄绿色3号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法）比较，均不得更深。
碱度
取本品，加水制成每1ml中含0.1g的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），pH值应为9.0～11.0。
有关物质
取本品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含4mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，用水定量稀释制成每1ml中约含12μg、24μg、48μg的溶液，作为对照溶液（1）、（2）、（3）。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（pH值使用范围为0.8～8）;以0.2mol/L三氟醋酸溶液为流动相；流速为每分钟0.4ml；用蒸发光散射检测器检测（参考条件：飘移管温度70℃～110℃，载气流量为每分钟3.0L）。分别称取卡那霉素B对照品与托普霉素标准品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含卡那霉素B 0.25mg和托普霉素0.25mg的混合溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，托普霉素峰的保留时间约为12分钟，卡那霉素B峰与托普霉素峰的分离度应符合要求。取对照溶液（3） 10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%。再精密量取对照溶液（1）、（2）、（3）各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数（r）应不小于0.99；另精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，用线性回归方程计算，最大单一杂质的量不得过1.0%，其他单个杂质的量不得过0.5%，各杂质总量不得过1.5%。
水分
取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A）测定，含水分不得过8.0%。
炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），不得过0.3%。
细菌内毒素
取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ E），每1mg托普霉素中含内毒素的量应小于2.0EU。
含量测定
精密称取本品适量，加灭菌水定量制成每1ml中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法（2010年版药典二部附录Ⅺ A管碟法或浊度法）测定。1000托普霉素单位相当于1mg的C18H37N5O9。
类别
氨基糖苷类抗生素。
贮藏
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
托普霉素说明书
药品名称
托普霉素
英文名称
Tobramycin
托普霉素的别名
妥布霉素；泰星托普霉素；泰星；乃柏欣；妥布拉霉素；妥星；安欣；托霉素；暗霉素；Obracin；Nebramycin；Nebcin
分类
抗生素 > 氨基糖苷类
剂型
1.注射剂:10mg（1ml），40mg（1ml），80mg（2ml）；
2.滴眼液:24mg（8ml），40mg（8ml）；
3.眼膏:10g（50mg）。
托普霉素的药理作用
妥布霉托普霉素是由Streptomyces tenebrarius菌产生的雷布霉素（Nebramycin）复合物中分离而得，为一种单一的氨基糖苷类抗生素。其作用机制是与细菌核糖体30S和50S亚单位的特殊受体蛋白结合，影响肽链的延长，造成遗传密码错读，合成异常蛋白质。异常蛋白质结合进入细菌细胞膜，导致细胞膜渗漏，细菌死亡。该过程在缺氧的条件下可受到抑制，故对厌氧菌无效。托普霉素对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷白菌属、沙雷菌属、变形杆菌、摩根杆菌、枸橼酸菌属、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、沙门菌属、志贺菌属等革兰阴性菌具有较强抗菌活性；在革兰阳性菌中对葡萄球菌有一定的抗菌活性，但对多组链球菌及其他革兰阳性菌无效。
托普霉素的药代动力学
妥布霉托普霉素口服吸收不好，肌注后吸收迅速而完全，局部冲洗或局部给药后也可经皮肤表面吸收一定剂量。肌内注射或静脉滴注1mg/kg，分别约30min和30～60min后达血药浓度峰值，平均约为3.7μg/ml。托普霉素分布容积为0.26L/kg。药物吸收后主要分布于细胞外液，其中5%～15%再分布到组织中，在肾皮质细胞中蓄积。关节滑膜液内可达有效治疗浓度，支气管分泌液、脑脊液、胆汁、粪便、乳汁、房水中浓度较低。托普霉素可透过胎盘屏障，在脐带血中达到的浓度约与母体血中浓度相近。托普霉素蛋白结合率很低。半衰期为1.9～2.2h。药物在体内不代谢，主要经肾小球滤过随尿液排出，24h内可排出给药量的85%～93%。药物可经血液透析或腹膜透析清除。
托普霉素的适应证
1.适用于治疗革兰阴性杆菌所致的新生儿脓毒血症、败血症、中枢神经系统感染（包括脑膜炎）、泌尿生殖系统感染、肺部感染、胆道感染、腹腔感染及腹膜炎、骨骼感染、烧伤感感染、皮肤软组织感染、急性及慢性中耳炎、鼻窦炎等。
2.与其他抗菌药物联合用于治疗葡萄球菌所致感染（耐甲氧西西林菌株感染除外）。
托普霉素的禁忌证
对托普霉素或其他氨基糖苷类药过敏者；孕妇（可透过胎盘致新生儿听觉受损）。
注意事项
1.交叉过敏:对一种氨基糖苷类药过敏者可能对其他氨基糖苷类药也过敏。
2.慎用:（1）脱水患者（脱水患者血药浓度增高，可增加产生毒性反应的可能性）；（2）第8对脑神经损害患者；（3）重症肌无力或帕金森病患者；（4）肾功能损害患者；（5）儿童；（6）年老、体弱患者；（7）接受肌肉松弛药治疗患者。
3.少数患者用药后可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清乳酸脱氢酶的测定值升高。
4.用药前后及用药时应当检查或监测:（1）听电图测定（尤其对老年患者），用以检测高频听力损害；（2）温度刺激试验，用以检测前庭毒性；（3）肾功能测定；（4）血药浓度监测，以避免血药浓度峰值超过12μg/ml和谷浓度超过2μg/ml（托普霉素的有效治疗浓度范围为4～10μg/ml）；（5）长期接受托普霉素治疗的患者，应定期监测血清镁浓度。
托普霉素的不良反应
1.主要影响听觉和平衡功能，对前庭的损害较大，对耳蜗的损害较小。临床表现为耳鸣、耳部饱满感、听力丧失、眩晕、共济失调等不可逆的耳毒性反应。肾功能损害、同时合用其他耳毒性药物、长期用药（超过10天）、大剂量用药（每天剂量超过3mg/kg）患者尤易发生。
2.肾毒性：肾毒性与剂量、患者的耐受性相关，常用量对肾脏无明显影响。以非少尿型肾毒性较常见，表现为多尿、蛋白尿等，大多可逆；严重的肾毒性较少见，表现为少尿和急性肾衰竭。
3.神经肌肉阻滞作用：偶可引起呼吸抑制等。
4.过敏反应：用药后偶见皮疹、皮肤瘙痒等症状。
托普霉素的用法用量
1.（1）每次1～1.7mg/kg，每8小时1次，疗程7～14天。（2）静脉滴注：用量同肌内注射。（3）鞘内或脑室内注射：治疗细菌性脑膜炎，每次5～10mg。（4）肾功能不全时剂量:肌酐清除率在每分钟70ml以下者其维持剂量须根据测得的肌酐清除率进行调整。
2.儿童:（1）肌内注射：每天3～5mg/kg，分3次给药。（2）静脉滴注：每天3～6mg/kg，分3次给药。
托普霉素与其它药物的相互作用
1.与头孢菌素类药、青霉素类药联用对某些敏感菌株具有协同抗菌作用。
2.与肌肉松弛药或具有此种作用的药物（如地西泮等）同用，可致神经肌肉阻滞作用加强。
4.与依他尼酸同用可增加耳毒性。
5.与茶苯海明同用时，茶苯海明可掩盖托普霉素的耳毒性。
6.与强利尿药联合应用可致耳、肾毒性加强，应避免与呋塞米、依他尼酸等强利尿药联合应用。不宜与肌肉松弛药联合应用，以免加强神经-肌肉阻滞，甚至引起呼吸骤停，与肌肉松弛药、麻醉药联合应用应慎重。
专家点评
托普霉素作用特点是:
1.对铜绿假单胞菌的作用比庆大霉霉素强2～5倍，对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌的抗菌活性比庆大霉霉素强2～4倍。
2.对其他革兰阴性菌的抗菌活性低于庆大霉霉素。
3.具有较长的抗生素后效应（PAE）。托普霉素因血浆药物浓度较低，除尿道感染可单独应用外，一般与β-内酰胺类或大环霉素类抗生素联合应用。国内报道，广东省中医医院对226例骨科和外科手术患者（其中174例为非感染性预防用药）于术前、后静脉滴注托普霉素每天240～320mg，连续3～7天，感染组用至术后愈合拆线，约7～13天。结果非感染组预防感染率达95.4%，感染组用药后控制感染率达84.8%。另一报道，对109例老年人肺部感染应用托普霉素静脉滴注每天160mg，结果治愈率为91.7%，不良反应发生率为2.75%。国内报道，某医院应用托普霉素对老年人肾毒性作用进行了观察，34例住院患者，平均年龄70.6岁，均为以革兰阴性杆菌为主要致病菌的呼吸道、泌尿系统等感染患者。托普霉素用量为每天0.16g，分2次肌内注射，疗程平均9天，同时每天检查尿常规1次，结果肾毒性发生率为20.9%。由于严密观察，出现尿变化立即停药，故无1例发生肾衰。某医院应用托普霉素治疗急性呼吸感染71例，有效率为84%；急性泌尿系感染42例，有效率为90%；急性肠道感染98例，有效率为93.6%，对总计211例的各种感染的总有效率为88.7%。
托普霉素中毒
托普霉素（妥布拉霉素）抗菌活性与庆大霉素相似，适用于铜绿假单胞菌为主的革兰阴性杆菌所引起的全身感染。肌肉或静脉滴注给药，血浆蛋白结合率低，半衰期1.9～2.2h。中毒的血浓度> 10μg/ml。常用量1～1.5mg/kg，3/d，本药在较大剂量（3mg/kg）和较长疗程时（> 10d），可以出现肾毒性。3506例分析，常用量的肾毒性发生率较庆大霉素低，约为1.5%；耳毒性的发生率为0.6%～0.8%，影响前庭神经或听神经。应用中有发生恶心、呕吐、血清转氨酶升高、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、皮疹、静脉炎的报道；或荨麻疹、斑丘疹、嗜酸粒细胞增多等过敏反应。也有可能发生中毒性精神病。过量中毒的治疗原则与庆大霉素相似，血液透析和腹膜透析能清除体内的托普霉素。
