苯丙酮酸尿
目录
治疗方案
1.治疗原则 PKU 是第一种可通过饮食控制治疗的遗传性代谢病。天然食物中均含一定量苯丙氨酸，低蛋白饮食将导致营养不良，因此要用低苯丙氨酸饮食治疗，例如上海生产的华夏2 号或其他同类产品，其治疗原则如下：
(1)早期治疗：一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3～5 岁后治疗者，可能减轻癫痫和行为异常，但对已存在的严重智能障碍改善不明显。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1 个月内，甚至2 周之内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保证。
(2)控制苯丙氨酸摄入：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU 患者的智能障碍是由于体内过量的Phe 及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤，只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围，以满足其生长发育的需要。一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L 较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡。
(3)调查个体食谱：由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍应根据患儿具体情况调整食谱。低苯丙氨酸奶方治疗至少持续到12 岁以上。
(4)家长的合作：是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则，饮食控制得比较合理，病儿的智力发育往往正常。
(5)怀孕前女性患者：成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，直到分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿。
(6)高危家庭产前诊断：近年来，北京、上海等地都开展了PKU 高危家庭产前诊断，通过直接查找基因突变点结合微卫星遗传多态性分析方法(STR，VNTR)，成功地对高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须采集PKU 患儿及其父母静脉血作家系连锁分析，产前诊断于孕9～12 周取绒毛或16～18 周取羊水细胞。由于STR 多态连锁分析不是直接检测基因突变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，千万不能将非PAH 基因突变的PKU 当成PAH 突变的病例来进行连锁分析。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是母体细胞污染。
2.治疗方法 病人一经诊断，应停止给予天然饮食。母乳是婴儿最理想的天然食品，对哺乳期病儿在确诊后虽应暂停母乳喂养，但切勿断奶，以便在控制血苯丙氨酸浓度后能及时添加。
(1)低苯丙氨酸奶方治疗：病人需给予低苯丙氨酸奶方治疗，剂量按每公斤体重需要的蛋白质计算，国产低苯丙氨酸奶方华夏2 号的每100g 干粉成分。治疗开始1 周内，每天服此特殊奶方后2h 采血1 次，测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸一般在治疗后4 天左右降至600μmol/L 以下。待血浓度降至理想浓度时，可逐渐少量添加天然饮食，其中首选母乳，因乳中血苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3。较大婴儿及儿童可添加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定。每位病人能添加的食物种类与量因人而异，与酶的缺陷严重程度有关。较轻病人的血苯丙氨酸浓度较易控制，而严重缺乏者则不容易增添天然食品。每次添加天然饮食或更换食谱后3 天，需再复查血苯丙氨酸浓度，以维持血浓度在120～240μmol/L，较为理想。
(2)生物蝶呤(biopterin，BH4)：用于治疗对低苯丙氨酸饮食无反应的变异型，起初所用生物蝶呤(BH4)剂量为每天2.5mg/kg，由于生物蝶呤(BH4)透过血脑屏障甚少，故多数病儿仍不得不合并应用低苯丙氨酸饮食并辅以左旋多巴每天10～15mg/kg，5-羟色胺每天4mg/kg 及卡比多巴(Carbidopa)(一种脱羧抑制剂)每天1～2mg/kg。Kapatos 等证实用大剂量生物蝶呤(BH4)时，脑组织中可达到有效的治疗浓度，而且鉴于左旋多巴长期使用可导致幻觉、运动障碍和精神症状等不良作用，5-羟色胺也可引起硬皮病样病变。因此尝试单用大剂量BH4治疗此型PKU，最大剂量曾高达每天40mg/kg。由于每一病儿对BH4的敏感程度不同，故对每个病例的治疗剂量应根据以下临床指标予以调整：
①神经系统症状消失与否。
②血清苯丙氨酸浓度应维持在0.61mmol/L 以下。
③尿中5-羟色胺排出量正常。
单独使用BH4 的优点是不需要价格昂贵的特殊饮食治疗，每天仅需服药1次，且不需使用上述可能引起副作用的各种药物。不足之处是并非对每一例本型PKU 病儿都具有特殊的治疗效果。如Endres 曾报告一例自生后54 天开始用生物蝶呤(BH4)治疗的病儿，经治疗随访2 年余，效果不理想。为何部分BH4 生成不足的病例对此治疗不敏感，机制尚不明确。
疾病别名
苯丙酮尿症,苯丙氨酸羟化酶缺乏症,苯丙氨酸羟化酶缺乏,phenylalanine hydroxylase deficiency
疾病代码
ICD:E70.0
疾病分类
儿科
疾病概述
苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病。
患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。
疾病描述
苯丙酮酸尿即苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中，酶缺陷所导致的较为常见的一种常染色体隐性遗传性疾病，在1934 年因Foiling 最早发现病人尿中含有大量的苯丙酮酸而得名。1947 年Jervis 对病人进行苯丙氨酸负荷实验，揭示PKU 发病的生化基础是肝脏苯丙氨酸代谢障碍。1953 年，德国的Bickel 首先报道用低苯丙氨酸奶方治疗PKU 病人获得成功。1963 年Guthrie 开展了PKU 新生儿筛查。1983 年Woo 克隆了PKU 的致病基因苯丙氨酸羟化酶基因，为基因诊断和产前诊断开辟了道路。
症状体征
患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。
随着年龄增长，患儿智力落后越来越明显，年长儿约60%有严重的智能障碍。2/3 患儿有轻微的神经系统体征，如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等，严重者可有脑性瘫痪。约1/4 患儿有癫痫发作，常在18 个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常，异常表现以癫痫样放电为主，经治疗后血Phe 浓度下降，脑电图亦明显改善。PKU 患者除了影响智能发育外，可出现一些行为、性格的异常，如忧郁、多动、自卑、孤僻等。
根据不同的临床类型，PKU 可分为：
1.经典型PKU(classical PKU) 病儿有典型的临床表现，有程度不等的智能低下，60%属重度低下(IQ 低于50)。约1/4 病儿有癫痫发作。患者头发、皮肤颜色浅淡，尿液、汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。血Phe 浓度＞1200μmol/L(20mg/dl)，尿FeCl3和DNPH 试验强阳性。
2.中度型PKU(moderate PKU) 临床表现相对较轻，实验室检查结果同经典型PKU，但是血苯丙氨酸在360～1200μmol/L，患儿对治疗反应较好，血苯丙氨酸浓度较经典型患者易控制。
3.轻型PKU(mild PKU) 临床表现较轻或者无症状，血苯丙氨酸小于120～360μmol/L，见于极少数新生儿或早产儿，或者苯丙氨酸羟化酶残余酶活性较高者。
4.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症 临床上将所有血苯丙氨酸＞120μmol/L 称为高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH 的辅酶——四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏。两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。
BH4 缺乏症又称非经典型PKU 或恶性PKU，由于PAH 辅助因子BH4 缺乏所致。患儿除了有典型PKU 表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作等。BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展。该病的发生率占PKU 的10%左右，因此对所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。CT 和MRI 检查可见进行性脑萎缩。诊断主要依靠HPLC 测定尿中新蝶呤(N)和生物蝶呤(B)。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (PTPS)缺乏时所致的BH4 缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，N/B 增高，B%＜10%。如为二氢蝶呤还原酶(DHPR)缺乏时，N 正常，B 明显增加，N/B 降低，B%可增高。叁磷酸鸟苷环化水解酶(GTPCH)缺乏者，尿中N 和B 均非常低，N/B 正常。因特异性酶的测定较为复杂困难，可进一步作BH4 负荷试验以助诊断。
疾病病因
本病属常染色体隐性遗传性疾病，系苯丙氨酸代谢途径中酶的缺陷所致。
病理生理
苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)是人体必需氨基酸，食入体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的Phe 经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。
PKU 是因苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)基因突变导致PAH 活性降低或丧失，Phe 在肝脏中代谢紊乱所致。PKU 患者苯丙氨酸羟化酶缺乏，酪氨酸及正常代谢产物减少，血Phe 含量增加，刺激转氨酶发育，次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，故称苯丙酮尿症。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。高浓度的Phe 及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成障碍。Phe 增高影响脑发育，导致智能发育落后及出现小头畸形、抽搐痉挛等神经系统症状。
PKU 的遗传特点是：①患儿父母都是致病基因携带者(杂合子)；②患儿从父母各得到一个致病基因，是纯合子；③患儿母亲每次生育有1/4 可能为PKU患儿；④近亲结婚的子女发病率较一般人群为高。
人类PAH 基因位于第12 号染色体上(12q22～12q24.1)，PAH 基因全长约90kb，有13 个外显子和12 个内含子，外显子长度在57～892bp 之间，成熟mRNA约2.4kb，编码451 个氨基酸。内含子长度为1～23kb 不等。随着分子生物学技术的发展，北京、上海等地已经开展用单链构型多态性分析(SSCP)、变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度凝胶电泳(TGGE)、点杂交及DNA 序列分析等技术对PKU 病人进行基因分析，在中国人群中发现了30 种以上基因突变，发现外显子7 和12 的突变占的比例相对较高。其中有一些是中国人特有的突变体，这些基因突变分别导致氨基酸置换、翻译提早终止、mPNA 剪切异常、阅读框架移位等。
诊断检查
诊断：本病为少数可治性遗传性代谢病之一，应早期确诊和治疗，避免产生神经系统的不可逆性损伤。由于患儿在早期不出现症状，故诊断必须借助实验室检测。在PKU 的典型症状出现以后，诊断并不困难，但已为时过晚，因已失去预防脑损伤的时机。必须强调症状前诊断，即在宫内或新生儿早期确诊。我国有些城市正在开展对全部新生儿作PKU 普遍筛查，以及时发现所有PKU 婴儿。
实验室检查：
1.新生儿筛查 新生儿期的PKU 患儿无任何临床表现，生后3 个月后才渐渐出现PKU 的表现。随着预防医学科学的发展，苯丙酮尿症的新生儿筛查已逐步成为常规。新生儿筛查即是通过测定血苯丙氨酸，在群体中对每个新生儿进行筛检，使PKU 患儿在临床症状尚未出现之前，而其生化等方面的改变已比较明显时得以早期诊断、早期治疗，避免智能落后的发生。
2.尿叁氯化铁(FeCl3)及2,4-二硝基苯肼试验(DNPH)
(1)叁氯化铁(FeCl3)试验：在新鲜尿液5ml 加入0.5ml 的FeCl3，尿呈绿色为阳性。
(2)2,4-二硝基苯肼试验：在1ml 尿液中加入1ml 的DNPH 试剂，尿液呈黄色荧光反应为阳性。
这两种试验阳性反应也可见于枫糖尿症，胱氨酸血症，故并非为PKU 特异性试验，需进一步做血苯丙氨酸测定才能确诊。新生儿PKU 因苯丙氨酸代谢旁路尚未健全，患者尿液测定为阴性，该方法不能用于新生儿筛查。
3.血苯丙氨酸测定 有两种方法：
(1)Guthrie 细菌抑制法： 正常浓度＜ 120μmol/L(2mg/dl) ， PKU ＞1200μmol/L。
(2)苯丙氨酸荧光定量法：正常值同细菌抑制法。
4.苯丙氨酸负荷试验 对血苯丙氨酸浓度大于正常浓度，＜1200μmol/L 者口服苯丙氨酸100mg/kg，服前、服后1，2，3，4h 分别测定血苯丙氨酸浓度。血苯丙氨酸＞1200μmol/L 诊断为PKU，＜1200μmol/L，为高苯丙氨酸血症。
5.HPLC 尿蝶呤图谱分析 10ml 晨尿加入0.2g 维生素C，酸化尿液后使8cm×10cm 新生儿筛查滤纸浸湿，晾干，寄送有条件的实验室分析尿蝶呤图谱，进行四氢生物蝶呤缺乏症的诊断和鉴别诊断。
6.口服四氢生物蝶呤负荷试验 在血Phe 浓度＞600μmol/L 情况下，直接给予口服BH4 片20mg/kg，BH4 服前，服后2，4，6，8，24h 分别取血作Phe 测定。对于血Phe 浓度＜600μmol/L 者，可作Phe＋BH4 联合负荷试验，即给患儿先口服Phe(100mg/kg)，服后3h 再口服BH4，服Phe 前、后1，2，3h，服BH4后2，4，6，8，24h 分别采血测Phe 浓度。BH4 缺乏者，当给予BH4 后，因其苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血Phe 明显下降，PTPS 缺乏者，血Phe 浓度在服用BH4后4～6h 下降至正常；DHPR 缺乏者，血Phe 浓度一般在服BH4 后8h 或以后下降至正常；经典型PKU 患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe 浓度无明显变化。
其他辅助检查：
1.脑电图 约80%病儿有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。
2.CT 和MRI 检查 患者头颅CT 或磁共振影像(MRI)可无异常发现，也可发现有不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘病变，后者在MRI的T1 加权图像上可显示脑室叁角区周围脑组织条形或斑片状高信号区。
3.智力测定 评估智能发育程度。
鉴别诊断
经典PKU 应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症。经典PKU 与各型高苯丙氨酸血症的主要特征分述如下：
1.经典PKU(classical PKU)
2.持续性轻型高苯丙氨酸血症(persistent mild hyperphenylalaninemia)
3.一过性高苯丙氨酸血症(Transient hyperphenylalaninemia)
4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency)
5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷
6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷
并发症
喂养困难，智力、运动发育落后，常有湿疹，肌张力增高、腱反射亢进，严重者可有脑性瘫痪，癫痫发作，出现忧郁、多动、自卑、孤僻等。
预后及预防
预后：本病为可治性遗传代谢病，早期诊断与治疗，可避免神经系统的不可逆损伤。诊断一旦肯定，应立即给予积极治疗，治疗开始时年龄愈小，效果愈好。
预防：避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产。对有本病家族史的夫妇必须采用DNA 分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
流行病学
PKU 的发病率有种族和地区的差异。美国约为1∶1.4 万，北爱尔兰约为1∶4400，德国约为1∶7000，日本约为1∶7.84 万。1983 年上海市儿科医学研究所对上海市部分地区31861 名新生儿进行PKU 筛查，发病率为1∶15930。1999 年中华预防医学会新生儿筛查学组收集了各地新生儿筛查数据，发病率为1∶11188。
特别提示
避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产。对有本病家族史的夫妇必须采用DNA 分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。
