库鲁症
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库鲁症的治疗
对症及支持治疗可减轻症状，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗。有报道认为刚果红、二甲基亚砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒体抗体及寡肽等可能对延缓库鲁症病情有一定作用，但效果及适用性有待证实。
概述
库鲁症仅见于新几内亚东部高原Fore族。Fore族人口仅3万～4万，由于参加同类相食的宗教仪式。1年内竟有200人以上死于震颤和失调性步行。当地称此为Kuru。美国NIH Gajdusek鉴于Kuru脑改变与羊瘙痒病相似处甚多，而将Kuru脑研磨后接种于猩猩脑内，13个月后动物发病。他认为该病病原体为一种特殊的慢病毒，称为非寻常性慢病毒。目前已倾向库鲁症是一种由变异朊蛋白引起的可传递的神经系统变性疾病，亦称朊病毒病或蛋白粒子病。从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。
除婴儿外，各年龄组均可感染库鲁症。但多见于妇女和儿童，而成年男子罕见，病死率可高达50%。本病的传播主要与接触患者脑组织有关。临床特点以隐袭起病的小脑症状为主，渐发生小脑性及躯干性共济失调，步态笨拙、震颤、构音困难、肌阵挛及精神异常。其中最突出的为寒战样震颤，至后期痴呆，瘫痪和尿失禁。
疾病名称
库鲁症
英文名称
kuru disease
库鲁症的别名
分类
感染内科 > 朊毒体感染
ICD号
A81.8
流行病学
库鲁症的传播主要与接触患者脑组织有关。据调查该发病区有一食尸的宗教仪式，病人死后，成年妇女及儿童即生食病人的脑及内脏，这样就会引起库鲁症的传播。故本病多见于妇女和儿童，而成年男子罕见，病死率高达50%。
此病发生于这种同类相食的社会达半个世纪之久，随着这种宗教仪式的废除，该病已很少发生。病死者的脑组织悬液注于黑猩猩，可在1～2年后同样患病。
库鲁症的病因
非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维（SAF），构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒（PrP27-30）。这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。
目前认为朊毒体本身可自体外进入或因遗传变异自发产生，对于传染性朊毒体病而言，朊毒体可经口、注射或外科手术途径进入人体，进入人体后的朊毒体侵入脑组织的可能途径包括从感染部位直接经神经传递、先在单核巨噬细胞系统复制然后经神经脊髓扩散以及血源性扩散等不同途径。
理化特性
（4）常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。
生物学特性
（2）病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见。
（3）无复发缓解病程，持续进展直至死亡。
（4）不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。
发病机制
朊毒体病的发病机制尚不十分清楚。朊毒体致病的始动环节是PrPsc转化PrPc，使PrPsc在中枢神经系统大量聚集。PrPsc如何导致神经细胞损伤有待阐明，有关研究提示：PrPsc有神经细胞毒性，可引起神经细胞的凋亡（apoptosis）；PrPc是可溶性的，转化为不可溶的PrPsc后，于脑组织内沉淀形成淀粉样斑块导致损害；PrPc与铜原子结合形成的复合物具有类似超氧化物歧化化物歧化酶（SOD）的活性，当PrPc变构成PrPsc后导致 PrPc缺乏，使神经细胞SOD活性下降，从而对超氧化物等所造成的氧化损伤的敏感性增加，并可使神经细胞对高谷氨酸和高铜毒性的敏感性增加，最终导致神经细胞变性死亡。
无论尸检或动物接种发病均与羊瘙痒症和人类海绵状脑病（克雅氏病，CJD）相似。主要为中枢神经系统广泛性神经细胞变形脱失，神经细胞和星形细胞空泡样变性，星形细胞增生呈海绵样改变，可见类淀粉样物质呈斑片样沉积，称Kuru斑，斑内含有朊蛋白（PrP27-30）,已被免疫组化染色证实。
人朊蛋白病（prion diseases）主要包括Creutzfeldt-Jakob 病（CJD），Gerstmann-Straussler 病（GSS），库鲁症及致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）。
这组疾病的共同特点是：
1.除新变异型CJD外，多为中年以上发病。
2.既有神经症状、如抽风、共济失调等，又有精神症状、记忆困难、智能低下、痴呆等。
3.进展迅速。CJD 85%在1年内发展为去皮质强直，GSS 在2～3年内生活不能自理。
4.予后不良，CJD多于1年内死亡，GSS 多于发病5 年后死亡，FFI平均13.3个月死亡。
5.病理改变主要是神经细胞凋亡，星形胶质细胞增生和以灰质为主的海绵状变性，严重者可累及白质。但无任何炎症反应。
6.实验动物可以传递。CJD冷藏的脑组织制成匀浆，接种于实验鼠脑内，1～2年后动物可以发病。但具有PrP基因突变者难以传递成功。GSS约50%可以传递，FFI已被传递成功。
库鲁症的临床表现
Kuru在新几内亚东部山区Fore族的意思是冷的发抖或害怕发抖。临床特点以隐袭起病的小脑症状为主，渐发生小脑性及躯干性共济失调，步态笨拙、震颤、构音困难、肌阵挛及精神异常。其中最突出的为寒战样震颤，至后期痴呆，瘫痪和尿失禁。病程中无发热。血、脑脊液检查多无异常发现。一般3个月～1年内死亡。
库鲁症的临床过程很规律。小脑性共济失调逐渐增重，最后患者丧失运动能力而死亡。病程一般3～9月，通常可分为3个阶段：
第1阶段
第1阶段为可走动期在他人未发现病人有何异常之前，病人先察觉自己罹病。某些病人自诉头痛和肢痛等前躯症状。患者主观感觉站立和步态不稳、往往还自觉发声，手和眼的运动有异常。躯干震颤、步态蹒跚和共济失调引起姿势不稳，是本病最早的症状。说话含糊不清（构音障碍），并逐渐增重。眼运动失调，但无真正的眼球震颤；病初常常呈现内斜视，并持续存在。震颤最初与冷颤无区别，病人过度颤抖。运动失调先发于下肢而后逐渐累及上肢。病人于站起时常跺脚，好像生气似的。站立时为维持平衡，脚趾用力抓住地面。病初即不能以一只脚站立几秒钟，这是诊断本病很有用的线索。大多数病人在这一阶段仍在庭园内劳动，力图从事其正常活动和全面参加村内的社会生活。在此阶段的末期，病人无须他人帮助，持一手杖还能在村庄周围散步。
第2阶段
第2阶段是坐着做事的阶段病人没有他人的帮助已不能行走。震颤和运动失调增重。肢体的僵化常进一步发展，伴有广泛性的阵挛或不时发生休克样的肌肉不自主运动，偶尔出现手足徐动症和舞蹈病样运动。在病人因姿势不稳而过度惊恐时尤好发，甚至在突然受噪声或强光刺激时也会发作。深部腱反射通常正常，Babinski反射阴性。通常有踝阵挛，膝阵挛也常见。虽然肌肉活动已很少，但无束状的或真正的衰弱和肌肉萎缩。病人时常情绪不稳，并可导致病理性的笑发作，微笑和笑声缓慢地停止，这一症状有时甚至见于病的第一阶段。因此报刊给本病冠以不适当的同义名——笑病。大多数病人屈服于他们的疾病，抱无忧无虑的态度，近乎真正的精神愉快（欣快）。某些病人，特别是青年和年轻的男性成年人，精神沉郁。个别病人对家庭成员或其他人的干扰采取病理性的好斗态度。病人思维明显迟钝，但没有严重的痴呆。未发现病人有感觉异常。
第3阶段
第3阶段为病的末期。此期从病人自己不能坐起开始。运动失调、震颤、语音障碍更加严重，病人失去行动能力。腱反射亢进，出现抓握反射，部分病人呈现锥体束外性姿势和运动障碍。最后,两便失禁，吞咽困难导致饥渴。病人出现衰弱、营养不良和延髓受累的症状，变哑，丧失反应性，多因发生褥疮和坠积性肺炎而死亡。
库鲁症的并发症
共济失调、震颤、痴呆，由于精神、意识、智能障碍，导致可以出现各系统功能失调及障碍，如进食困难、呛咳、肺部感染，长期瘫痪卧床引致褥疮等。
实验室检查
组织病理学检查
病变脑组织可见海绵状空泡、淀粉样斑块、神经细胞丢失伴胶质细胞增生，极少白细胞浸润等炎症反应。
免疫学检查
多种免疫学方法，如免疫组织化学、免疫印迹、酶联免疫吸附试验（ELISA）等，已用于检测组织中的PrPsc。采用抗PrP27-30抗体，可在经异硫氰酸胍及压热处理或蛋白酶K消化溶解PrPc后的病变组织中检测到PrPsc。单克隆抗体15B3仅能结合PrPsc，因此不需经溶解PrPc的处理即可识别PrPc和PrPsc。取材包括脑、脊髓、扁桃体、脾、淋巴结、视网膜、眼结膜及胸腺等多种组织。应用免疫印迹方法，尚可在脑脊液中检测到一种较具特征性的脑蛋白14-3-3，该蛋白是一种能维持其他蛋白构型稳定的神经元蛋白，正常脑组织中含量丰富但并不出现于脑脊液中，当感染朊毒体时大量脑组织破坏，使脑蛋白14-3-3泄漏于脑脊液中。
动物接种试验
将可疑组织匀浆脑内或口服接种于动物（常用鼠、羊等），观察被接种动物的发病情况，发病后取其脑组织活检是否具朊毒体病的特征性病理改变。此法敏感性受种属间屏障限制，且需时较久。
分子生物学检查
从患者外周血白细胞提取DNA，对PRNP进行PCR扩增及序列测定，可发现家族遗传性朊毒体病的PRNP特征性突变。
辅助检查
脑电图、脑地形电图、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、CT、磁共振和正电子发射断层成像（PET）等对诊断与鉴别有帮助。
库鲁症的诊断
朊毒体病的确诊需依赖脑组织的病理检查，因此生前诊断较为困难。
流行病学资料
进食过疯牛病可疑动物来源的食品，接受过来自可能感染朊毒体供体的器官移植，或可能被朊毒体污染的电极植入手术，使用过器官来源的人体激素以及有朊毒体病家族史，均有助本病诊断。
临床表现
虽然朊毒体病大多都表现为渐进性的痴呆、共济失调及肌阵挛等，但不同的朊毒体病也有各自的特点，如散发性克-雅病发病年龄较大，多先有痴呆后有共济失调，而新变异型克-雅病发病年龄较轻；库鲁症震颤显著，往往先有共济失调后出现痴呆；杰茨曼-斯脱司勒-史菌克综合征多仅有共济失调等小脑受损表现，少见痴呆；致死性家族性失眠症以进行性加重的顽固失眠为特征。
实验室检查
脑组织的海绵样病理改变及PrPsc阳性的免疫学检测于确诊本病有重要意义。脑脊液中的脑蛋白14-3-3及脑电图PSWCs具辅助诊断价值。PRNP序列碱基突变的遗传学分析则有助家族性朊毒体病的诊断。
鉴别诊断
临床应与其他类型朊蛋白病、锥体外系疾病、Alzheimer病、多梗死痴呆、多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩、肌阵挛性癫痫等相鉴别。
预后
库鲁症一般于3个月～1年内死亡。
库鲁症的预防
鉴于朊毒体病尚无有效治疗，做好预防极为重要。目前尚无疫苗保护易感人群。
控制传染源
屠宰朊毒体病病畜及可疑病畜，并对动物尸体妥善处理。有效的杀灭朊毒体方法包括焚化、高压消毒132℃持续1h、5%次氯酸钙或1mol/L氢氧化钠60min浸泡等；限制或禁止在疫区从事血制品以及动物材料来源的医用品的生产；朊毒体病及任何神经系统退行性疾病患者，曾接受器官提取人体激素治疗者，有朊毒体病家族史者和在疫区居住过一定时间者，均不可作为器官、组织及体液的供体；对遗传性朊毒体病家族进行监测，予遗传咨询和优生筛查。
切断传播途径
革除食用人体组织陋习，不食用朊毒体病动物肉类及制品，不以动物组织饲料喂养动物。严格处理库鲁症病人的脑组织、血和脑脊髓，以及与病人组织体液接触或用过的手术器械、敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施。医疗操作严格遵守消毒程序，提倡使用一次性神经外科器械。手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸纳溶液浸泡60min，共3次。或1N氢氧化纳溶液浸泡30min，共3次。敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善。医护接触病人尤其取血注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免遭致传染的危险性。
相关药品
氧、谷氨酸、刚果红、氯丙嗪、磷脂
相关检查
超氧化物歧化酶、谷氨酸
