双氢克尿噻
概述
双氢克尿噻是利尿药,抗高血压药。为白色结晶性粉末;无臭,味微苦。通过抑制肾小管髓袢升支皮质部对钠、氯离子的再吸收,促进氯、钠、钾离子的排泄,而产生利尿作用。主要用于治疗各种原因所致水肿,如心、肝、肾等疾病所致的水肿和腹水及高血压等。主要影响水盐代谢,导致低血钾症及过敏反应等。
双氢克尿噻药典标准
品名
中文名
双氢克尿噻
汉语拼音
Qinglüsaiqin
英文名
Hydrochlorothiazide
结构式
分子式与分子量
C7H8ClN3O4S2 297.74
来源(名称)、含量(效价)
本品为6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物。按干燥品计算,含C7H8ClN3O4S2应为98.0%~102.0%。
性状
本品为白色结晶性粉末;无臭,味微苦。
本品在丙酮中溶解,在乙醇中微溶,在水、三氯甲烷或乙醚中不溶;在氢氧化钠试液中溶解。
鉴别
(1)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
(2)取本品50mg,置100ml量瓶中,加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml使溶解,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取2ml,置100ml量瓶中,用0.01mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在273nm与323nm波长处有最大吸收,273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.4~5.7。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》285图)一致。
检查
酸碱度
取本品0.5g,加水25ml,振摇2分钟,滤过,取续滤液10ml,加0.01mol/L氢氧化钠溶液0.2ml与甲基红指示液0.15ml,溶液应显黄色。再加0.01mol/L盐酸溶液0.4ml,溶液应呈红色。
氯化物
取本品1.0g,加水20ml,振摇,滤过,分取滤液10ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ A),与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.01%)。
有关物质
取本品约15mg,加有机相(甲醇-乙腈(1:1))2.5ml溶解后,用水相[0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.2)]稀释至10ml,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,加混合溶剂[有机相-水相(1:3)]定量稀释制成每1ml中含7.5μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,流动相A为水相-甲醇-四氢呋喃(94:6:1),流动相B为水相-甲醇-四氢呋喃(50:50:5);流速为每分钟1.0ml,按下表进行梯度洗脱;检测波长为224nm。
时间(分钟) |
流动相A(%) |
流动相B(%) |
0 |
100 |
0 |
22.5 |
55 |
45 |
45 |
55 |
45 |
22.5 |
100 |
0 |
75 |
100 |
0 |
取双氢克尿噻与氯噻嗪对照品各约15mg,置同一100ml量瓶中,加有机相25ml溶解,用水相稀释至刻度,摇匀,取适量,加混合溶剂稀释制成每1ml中各约含7.5μg的溶液,取10μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使双氢克尿噻峰的峰高约为满量程的25%,双氢克尿噻峰与氯噻嗪峰的分离度应大于2.5。再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍(0.05%)的峰可忽略不计。
残留溶剂
甲醇、乙醇
取本品约0.25g,精密称定,置20ml顶空瓶中,加二甲基甲酰胺2ml,振摇使溶解,精密加内标溶液(取异丙醇适量,用水稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液)1ml,用水稀释至10ml,密封,摇匀,作为供试品溶液。分别称取甲醇与乙醇,精密称定,用水稀释制成每1ml含甲醇、乙醇分别约为0.15mg与0.25mg的溶液。精密量取5ml,置20ml顶空瓶中,加二甲基甲酰胺2ml,精密加内标溶液1ml,用水稀释至10ml,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P)试验,以6%氰丙基和94%甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液;起始温度为40℃,维持8分钟后,以每分钟45℃的速率升温至200℃,维持3分钟。进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟,取对照品溶液顶空进样,甲醇峰与乙醇峰的分离度应符合要求。再取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样,记录色谱图。以内标法按峰面积比值计算,均应符合规定。
干燥失重
取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。
炽灼残渣
不得过0.10%(2010年版药典二部附录Ⅷ N)。
重金属
取本品1.0g,加氢氧化钠试液7ml溶解后,用水稀释至25ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第三法),含重金属不得过百万分之十五。
含量测定
照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.1mol/L磷酸二氢钠-乙腈(9:1)(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)为流动相;检测波长为271nm;流速为每分钟1.5ml;柱温30℃。取双氢克尿噻与氯噻嗪对照品,加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含0.05mg的溶液,作为系统适用性试验溶液,进行测试。双氢克尿噻与氯噻嗪峰的分离度应大于2.0。
测定法
取本品约20mg,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇-乙腈(1:1) 5ml,振摇使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取双氢克尿噻对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
类别
利尿药,抗高血压药。
贮藏
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
双氢克尿噻说明书
药品名称
双氢克尿噻
英文名称
Hydrochlorothiazide
双氢克尿噻的别名
分类
剂型
片剂:每片10mg,25mg,50mg。
双氢克尿噻的药理作用
双氢克尿噻还能抑制磷酸二酯酶活性,减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗,从而抑制肾小管对Na 、Cl-的主动重吸收。
双氢克尿噻的药代动力学
双氢克尿噻口服吸收迅速但不完全,进食能增加吸收量,这可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服2h后产生利尿作用,达峰时间为4h,3~6h后产生降压作用,作用持续时间约6~12h。双氢克尿噻部分与血浆蛋白结合,蛋白结合率为40%,另部分进入红细胞、胎盘内。双氢克尿噻吸收后消除相开始阶段血药浓度下降较快,以后的血药浓度下降明显减慢,可能是与后阶段药物进入红细胞内有关。双氢克尿噻的生物利用度为60%~80%。50%~70%以原形由尿液排出。
双氢克尿噻的适应证
1.适用于水肿性疾病,如充血性心力衰竭、肝硬化腹腹水、肾病综合征、急慢性肾炎水肿、慢性肾功能衰竭早期、肾上腺皮质激素和雌激素治疗所致的水钠潴留,以排泄体内过多的钠和水,减少细胞外液容量,消除水肿。
2.用于原发性高血压。
4.用于肾结石,主要是预防钙盐形成的结石。
双氢克尿噻的禁忌证
1.肝性脑病。
2.对双氢克尿噻、磺酰胺类药过敏者。
3.哺乳期妇女。
注意事项
1.孕妇慎用。
2.服用期间应定期检查血液电解质含量,长期服用需同服氯化钾。
3.可减少尿酸的排泄,引起高尿酸血症,有痛风史者可诱发痛风发作。
5.停药时需逐渐减量以免发生钠、氯及水的潴留。
双氢克尿噻的不良反应
1.(1)低钾血症(与双氢克尿噻的排钾作用有关)易发生,如长期缺钾可损伤肾小管,严重失钾可引起肾小管上皮的空泡变化,以及引起严重快速性心律失常;(2)低氯性碱中毒或低氯、低钾性碱中毒(因双氢克尿噻可增加氯化物的排泄);(3)低钠血症,可导致中枢神经系统症状及加重肾损害;(4)脱水,可造成血容量和肾血流量减少,也可引起肾小球滤过率降低。
2.高血糖症:双氢克尿噻可使糖耐量降低、血糖升高。这可能与抑制胰岛素释放有关。
3.高尿酸血症:双氢克尿噻干扰肾小管排泄尿酸,少数患者可诱发痛风发作,但通常无关节疼痛。
4.血脂改变:可出现血低密度脂蛋白和三酰甘油升高,高密度脂蛋白降低,有促进动脉粥样硬化的可能。
5.过敏反应:如皮疹、荨麻疹等,但较少见。
7.其他:如胆囊炎、胰腺炎、性功能减退、光敏感、色觉障碍等,但较罕见。
双氢克尿噻的用法用量
1.(1)水肿性疾病:每次25~50mg,每天1~2次,或隔日治疗,或每周连用3~5天。(2)高血压:每天25~100mg,分1~2次服用,并按降压效果调整剂量。
2.老年人可从12.5mg,每天1次开始,并按降压效果调整剂量。
3.儿童口服给药:每天按1~2mg/kg或按体表面积30~60mg/m2给药,分1~2次服用,并按疗效调整剂量。小于6个月的婴儿剂量可达每天3mg/kg。
双氢克尿噻与其它药物的相互作用
1.双氢克尿噻与降压药(如利血平、胍乙啶、可乐宁等)合用时,其利尿、降压作用均加强。
2.双氢克尿噻与多巴胺合用时,其利尿作用加强。
3.与单胺氧化化酶抑制药合用时,可加强降压效果。
4.与非除极肌松药(如氯筒箭毒碱)合用时,可增加后者的作用。其机制与双氢克尿噻使血钾降低有关。
5.与维生素D和钙剂合用时,可升高血钙浓度。
6.与二氮嗪合用时,可增高血糖。
7.与肾上腺素β受体阻滞药合用时,可增强对血脂、尿酸和血糖的影响。
8.与锂制剂合用时,可减少肾脏对锂的清除,升高血清锂浓度,增加锂的肾毒性。 9.与碳酸氢钠合用时,可增加发生低氯性碱中毒的危险。
10.与金刚烷胺合用时,可产生肾毒性。
13.与巴比妥类药、血管紧张素转换酶抑制剂合用时,可引起直立性低血压。
15.肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、雌激素、两性霉素B(静脉用药)等药物能降低双氢克尿噻的利尿作用,增加发生电解质紊乱(尤其是低钾血症)的机会。
16.非甾体类消炎镇痛药(尤其是吲哚美辛),能降低双氢克尿噻的利尿作用,其作用机制可能与前者抑制前列腺素合成有关;与吲哚美辛合用时,还可引起急性肾衰竭。双氢克尿噻与阿司匹林合用时,可引起或加重痛风。
17.考来烯胺(消胆胺)能减少胃肠道对双氢克尿噻的吸收,故应在口服考来烯胺1h前或4h后服用双氢克尿噻。
18.与拟交感胺类药合用时,利尿作用减弱。
19.与氯磺丙脲合用时,可降低血钠浓度。
20.可降低抗凝药的抗凝作用,主要是因为利尿后机体血浆容量下降,血中凝血因子浓度升高,加上利尿使肝脏血液供应改善,合成凝血因子增多。
21.可降低降糖药的作用。
22.与乌洛托品合用时,乌洛托品转化为甲醛受抑制,疗效下降。
23.因双氢克尿噻可干扰肾小管排泄尿酸,使血尿酸升高,故双氢克尿噻与抗痛风药合用时,应调整后者剂量。
24.与阿替洛尔有协同性降压作用,两药联用控制心率效果亦优于单独应用阿替洛尔。
25.木通具有保钾利尿作用,与双氢克尿噻联用可增强利尿作用和维持钾平衡。
26.溴丙胺太林可明显增加双氢克尿噻的胃肠道吸收。
28.在用双氢克尿噻期间给予静脉麻醉药羟丁酸钠,可导致严重的低血钾。
30.与甲氧苄苄啶合用时,易发生低血钠。
31.可降低丙磺舒作用,两药联用时应加大丙磺舒的用量。
32.过多输入氯化钠溶液可消除双氢克尿噻的降压利尿作用。
专家点评
双氢克尿噻适用于各种水肿,应先试用双氢克尿噻,因其利尿作用缓和,不至于引起严重的水、电解质紊乱,无效者再换用其他利尿剂。对心源性水肿、肾水肿、肝病引起的水肿均有比较满意疗效。
双氢克尿噻中毒
双氢克尿噻(氢氯噻嗪、双双氢克尿噻)抑制肾小管髓袢升支皮质部对钠、氯离子的再吸收,促进氯、钠、钾离子的排泄,而产生利尿作用。主要用于治疗各种原因所致水肿,如心、肝、肾等疾病所致的水肿和腹水及高血压等。口服吸收迅速而完全,半衰期10h左右,以原形由肾脏排泄,24h排出70%。小鼠LD50口服为>800mg/kg,静脉为590mg/kg;大鼠LD50口服> 2750mg/kg。常用量口服:治疗水肿每次25~50mg,1~2/d;治疗高血压50~75mg/d,分早晚2次服。主要影响水盐代谢,导致低血钾症及过敏反应等。
临床表现
不良反应表现如下:
1.中枢神经系统
如疲倦、眩晕、头昏、衰弱、无力、感觉异常、腱反射消失、精神错乱、谵妄、惊厥、休克、昏迷等。
2.消化系统
口干、口渴、恶心、呕吐、厌食、气胀、腹泻、急生胰腺炎、黄疸胆汁淤积性肝炎,有肝硬化病人可诱发肝性脑病。
3.循环系统
4.血液系统
粒细胞缺乏症、白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、溶血性贫血。
5.代谢异常
长期服用可致低钠血症、低氯血症和低钾血症及高尿酸血症(诱发急性痛风)、高血糖、尿糖、一过性高脂血症,偶见高钙血症。
6.其他
过敏反应,如皮疹、瘙痒、光敏性皮炎、急性肾炎等,视物模糊、黄视、 肌痉挛、急性肺水肿和间质水性肺炎。部分病人有肾绞痛伴血尿、结晶尿。
治疗
双氢克尿噻中毒的治疗要点为:
1.误服大剂量中毒者应立即进行催吐、洗胃。
2.补钾,根据测定的血钾值适当静滴补钾。
3.适当补充液体,纠正水和电解质紊乱。
4.其他:对症治疗。