大环内酯类药
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概述及分类
大环内酯类抗生素主要由链霉菌培养液中提取而得，具有大环内酯的共同结构。大环内酯类抗生素，因分子中含有一内酯结构的十四元、十五元、十六元大内酯环而得名。其疗效肯定，无严重不良反应，常用做需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧球菌等感染的首选药，以及β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。
大环内酯类抗生素按化学化学结构为：
1、14元大环内酯类，包括红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。
2、15元大环内酯类，包括阿奇霉素。
3、16元大环内酯类，包括麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等
主要品种
1.早期开发的主要大环内酯类抗生素:
其代表性品种有：红霉素乙基琥珀酸酯(中国，英国，美国，日本药典有记载)；依托红霉素(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素乳糖酸盐(中国，美国，英国药典有记载)；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐，红霉素葡庚酸盐(英国药典有记载)；红霉素碳酸乙酯等。
2.近年来开发的主要大环内酯类抗生素：
罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇红霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)。
作用特点
本类药的共同特点为：①抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；⑥不易透过血脑屏障；⑦主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。
作用机制
大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。其机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制疑团莫释蛋白质合成。由于细菌细胞在蛋白质合成的过程中，分裂70S型的核糖核蛋白体为50S和30S两种亚单位，大环内酯类抗生素与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，从而影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成。该类药属静止期抑菌剂。
耐药性及产生机制
细菌对大环内酯类抗生素产和耐药的方式主要有以下几种：
1、产生灭活酶 从大环内酯类抗生素诱导的细菌中分离出了多种灭活酶，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而失活。
2、靶位的结构改变 细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。
3、摄入减少和外排增多 对大环内酯类抗生素产生耐药性的细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。
值得注意的是，细菌耐药性正在由单一耐药向多药耐药发展，如细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药（MLSR），简称MLS耐药。
大环内酯类药的临床应用
大环内酯类抗生素主要用于以下感染性疾病。
（１）呼吸系统：用于治疗葡萄球菌引起的呼吸道感染；链球菌引起的扁桃体炎；绿色链球菌引起的口咽、呼吸道感染；白喉杆菌引起的口、咽、扁桃体、口腔感染；百日咳杆菌所致的百日咳；对于军团菌肺炎和支原体肺炎，红霉素可作为首选药应用；拟杆菌所致的口、咽部感染等。
（2） 泌尿生殖系统：主要用于粪链球菌所致的泌尿系、生殖器等部位的感染；淋球菌所致的淋病；螺旋杆菌致的粘膜及外生殖器感染等。
（3）其他系统：主要用于立克次体所致的Ｑ热、伤寒、斑疹伤寒；炭疽杆菌所致的皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽及脑膜炎；梭状芽孢杆菌所致的破伤风、气性坏疽；钩端螺旋体所致黄疸出血型、肺出血型、流感伤寒型疾病；布氏杆菌所致的肝脾肿大，淋巴结肿大等。
大环内酯类抗生素用于哪些疾病，以上例举了很多。其独到之处，主要用于治疗呼吸道感染，支原体、衣原体肺炎、军团菌病，百日咳，白喉带菌者，红癣（一种棒状杆菌所致的皮炎）等。此类抗生素，疗效确切，价格低廉，已成为敏感微生物所致疾病的首选药。
麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。
除上述适应证外，阿奇霉素可用于军团菌病，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防。克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。
大环内酯类药的不良反应
（1）胃肠道反应:胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，停药后可减轻症状。可采取避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B 6 ”，以减轻症状而 不影响疗效。
（2）局部刺激:注射给药可引起局部刺激，故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1%以下，且静滴速度不宜过快。
（3）对前庭的影响:静脉给药时可发生如耳鸣、听觉障碍症状，停药或减量后可恢复。故静脉滴注时不宜量大或长时间用药。
（5）对肝脏的毒害:在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。
（6）对中枢神经系统的副作用:有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。
（7）部分药物易透过胎盘如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕妇和哺乳妇女均须慎用，必要时宜暂停哺乳。
（8）本类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜和胺茶碱类药物合用，以防茶碱浓度升高而引起中毒、甚至死亡。必须使用时应到医院进行茶碱血药浓度监测，以防意外。
（9）12岁以下儿童应用本类药物需谨慎，因为对儿童的安全试验指标还没有完全确定。
注意事项
肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。
乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.1％～0.5％，缓慢静脉滴注。
大环内酯类药与其它药物的相互作用
妇女用药
妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。
儿童用药
12岁以下儿童应用本类药物需谨慎！
病例
大环内酯类抗生素治疗哮喘20例
我院2001/2002年轻中度哮喘发作期住院患者40例，男20例，年龄30～50岁；女20例，年龄28～51岁，采取单盲随机方法分为阿奇霉素组（A组）和常规治疗组（B组）. A组在常规治疗（吸入普米克200 μg，每日1次，吸入喘康速气雾剂0.5 mg，每日3次）的同时加用阿奇霉素（湖北瑞康药业有限公司），每次0.5 g溶入50 g/L葡萄糖溶液中（浓度为1～2 g/L）静点，每日1次，连用15 d；B组仅吸入普米克、喘康速气雾剂，剂量及用法同A组. 治疗前所有患者均行（日本捷斯特公司Chestgraph HI701肺功能仪）肺功能测定，治疗中每日早、晚2次（英国葛兰素公司提供的MICRO SPIROMERT监测PEF）分别监测PEF日变率. 并记录治疗前后喘息、咳嗽、胸闷等症状. A组在治疗5 d后症状、体征减轻，半月后基本消失，喘康速气雾剂减半量至每日0.25 mg无复发，B组在用药过程中及减量后有间断发作. A组治疗2 wk后第1秒用力肺活量（FEV1）、第1秒用力肺活量占预计值的百分比（FEV1%）、最大峰气流量（PEF），较B组有显著增高（P<0.05）；A组FEV1, FEV1%，PEF治疗后较治疗前，亦有明显增高（P<0.01, 表1）. 治疗中每日PEF变异率逐渐下降，A组于第10日<20%，B组于第2周<20%.
讨论:
支气管哮喘是有多种炎性细胞和细胞组份（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾患，不仅使平滑肌收缩，其他一些特征如细胞表型的变化更难逆转，阿奇霉素是一种疗效好、不良反应少的新一代大环内酯类抗生素，具有抗菌作用强，半衰期长，组织浓度高的特点. 近年研究表明，阿奇霉素通过影响炎性细胞因子的产生,抑制LPS诱导的iNOS的产生及COx2表达而具免疫调节作用,并可明显下调支气管哮喘患者外周血单核细胞（PBMC）中增高的IL4和IL6的mRNA表达,从而起到治疗哮喘的作用. 本结果表明阿奇霉素治疗轻、中度发作期哮喘，临床疗效显著.
最新研究成果
酮内酯(ketolide)：3位为酮基的新14元大环内酯，有两个以上的作用点。对过去的大环内酯耐药菌有较好作用。如A-1957730，ABT-773，HMR-3562，泰利霉素(HMR-3647)，HMR-3787，RU-004。TE-802，TE-810等。其中ABT-773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体，嗜肺军团菌等)都有强力作用。HMR-3647作为酮内酯类抗生素中开发的第一种药物即将上市，其英文名称为Telithromycin(泰利霉素)。
酰内酯类(Acylide)：3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯，TEA-0769抗金葡萄活性比克拉霉素强二倍。抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。FMA-199与DMA-481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与HMR-3647相似。
氨基甲酸酯类(4-carbamatemacrolide)：14与15元大环内酯4-氨基甲酸酯类对呼吸道革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有较强的活性，包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP-544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR-3647相同，动物试验结果优于HMR-3847，血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次，可维持与酮内酯相同的血药浓度。
内酯类(Anhydrolides)：在2-3-间引入双键的A-179461活性低于RU004，但A-185685和A-197800活性高于RU004，且对MLS-C型耐药菌有效。
红霉素A环11，12碳酸酯：红霉素A环11，12碳酸酯有较好的抗菌活性，效价高(2500U/mg)，抗菌作用大于红霉素，毒性低，但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍)，是其主要缺点。
波兰Polf药厂对红酶内酯环，11，12位上的三醇基进行改造，将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11，12碳酸酯。
红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐：抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性较低，据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，在酸性介质中(PH1.1-1.2)比红霉素A稳定，无显著毒性反应。由于其具有优越性和疗效而被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。
市场占有率
在我国大环内酯类抗生素市场上，红霉素用量正在逐步减少，而其一系列衍生物如罗红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，由于较好地解决了副作用在临床上使用日益广泛。目前国内企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面。使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
红霉素：我国红霉素的全国总产量在1996年为355.8吨，1997年产量增至588吨，1998年～2000年基本保持在550～660吨左右，与市场需求基本平衡。该品1996～1997年国内市场走势畅快，出口很少。进入1998年后，由于红霉素衍生物阿奇霉素，罗红霉素等新品种陆续上市，抢占了部分红霉素的市场份额，红霉素热已有降温，原料药在外销价80美元/公斤。
阿奇霉素(Azithromycin，Zithromax)：商品名为希舒美，1990年9月由辉瑞公司在英国首次上市，1991年在美国上市。它在2000年世界市场上的销售额为13.82亿美元，比1999年增长了5.6%，在世界前200个畅药中列在第25位(1999年排名第21位)。2000年在国内医院的用药金额占整个抗感染用药金额的1.85。在大环内酯类抗生素排在第一位。
在国内，除了大连辉瑞制药生产的希舒美外，深圳制药厂的舒美特，北京大洋药业的泰力特，石药集团的维宏等也纷纷上市，尤其是维宏，严迪(罗红霉素)，利君沙(琥乙红霉素)在市场上形成了自己的品牌。利君沙已热销市场多年，良好的品牌知名度使其至今仍保持着较好的销势。严迪更是靠广告的大力宣传。在2001年全国抗感染药品零售市场的销售额名列第六。
克拉霉素(Clarithromycin，Biaxin)：是取代红霉素的大环内酯类抗生素之一。1991年10月由美国雅培公司获FDA批准上市。在中国上市的商品名为克拉仙，剂型有片剂，缓释片，静脉注射剂，干糖浆，其干糖浆剂是唯一能控制主要革兰氏阳性，革兰氏阴性和非典型致病菌菌谱的小儿口服抗生素。该品1995年世界销售额为10.5亿美元，2000年的销售额为11.34亿美元，位于世界畅销药第11位，国内临床用量正不断扩大。在国内，除了上海雅培制药公司生产的克拉仙之外。其它品牌还有河南驻马店的“天文甲欣“，广州南新制药的卡碧士；珠海丽珠制药的甲力，山东淄博新华制药的百红优；西安利君制药的利迈君；南京长澳制药的澳扶安等，共有近50家企业生产。
硫氰酸红霉素：硫氰酸红霉素在2000年的杭州会上曾风光一时，然而时过境迁，到2001年武汉原料会，受国家对红霉素制剂限价的影响。硫氰酸红霉素的价格一泻千里，一下子降到近年的最低点400元/十亿。而在2002年硫氰酸红霉素走势向下，市况平淡。
罗红霉素：该品在2001年上半年货紧价扬，而到下半年顺势而下。武汉会上罗红霉素原料药报价1050元/kg。这主要是受硫氰酸红霉素的价格暴跌的影响，罗红霉素制剂一哄而起。市场已接近饱和，引致原料从紧缺到出现库存。但也有部分厂家转向出口外销，避开国内时常低价竞销的恶性竞争。2002年其原料药价格平稳，价格将在1000元/公斤。
未来发展
大环内酯类抗生素在临床常用约20个品种，其独到之处是用于治疗其它抗菌素无效或有药物过敏反应时的呼吸道感染，针对支原体、衣原体肺炎，红霉素类仍是首选药，另外对军团菌病、百日咳、白喉带菌者、红癣(一种棒状杆菌所致的皮炎)等有很好的疗效。我国大环内酯类原料药出口主要有红霉素类、螺旋和乙酰螺旋霉素，在合成抗生素、β-内酰胺类抗生素迅速扩张的年代，大环内酯类原料药仍有它自己的拓展空间。目前国内已能够生产全部常用的大环内酯类原料药，作为中间体的硫氰酸红霉素已成为重要的出口型商品。
与硫氰酸红霉素相比，克拉霉素、阿奇霉素是大环内酯类新秀，而它们的产销规模还未形成。但是它们形成了原料药出口新的增长点，目前其主要的出口目的国集中在东南亚和欧盟。而克拉霉素的主要出口目的国是欧盟的西班牙，同时出口也是以贸易公司代理为主。
据有关数据，2003年大环内酯类药物在我国医院抗感染类药物应用金额上升到了第4位，占有7%左右的市场份额，其原料药又是一个新的出口增长点。鉴于此，目前不少企业已经开始放大产品生产能力。2004年9月，宁夏启元药业2000吨红霉素工程竣工并正式投产，浙江震元制药也实现罗红霉素原料药扩产350吨的目标，华星药厂从青霉素生产中转移一部分能力在硫氰酸红霉素，这些都将进一步扩大大环内酯类药物的产销和出口市场。可以预见，今后几年，大环内酯类原料药的出口量又将达到新的水平。
大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，由于其特有的疗效，新产品的不断开发，应用领域的拓宽和发展，在当前各种β-内酰胺及喹诺酮类药物纷纷崛起时，其在抗感染药物市场中仍然保持较高的增长率。
国内大环内酯类抗生素与国外相比差距较大。因此，在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗菌素的同时，国内企业也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素得到开发研究。
但同时要认识到：在大环内酯类抗生素市场畅销的背后也潜在着危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%。有40%的生产能力过剩或闲置，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小，下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少，国内市场用量增长不快等多重因素的制约，面对我国大环内酯类抗生素产品目前的状况，业内人士认为：引进国外优良菌种：目前国内水平较高的大连药厂，台山药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万U/mg。国外其它国家也有8-9万U/mg。可见菌种的差异很大。
开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利或合资合作，开发国内尚缺或尚无生产的新品种。如：泰利霉素，氮红霉素，地红霉素等等。
有条件的可与技术先进的科研院进行联合，研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品，如泰利霉素，氮红霉素的衍生物和复方制剂，红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐类，大环内酯类抗生素的一些复合剂，新剂型产品等等。
相关出处
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