锐力通
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锐力通概述
自然界的植物中存在着一类含氮的碱性的有机化合物，它们具有特殊而显著的生理作用，常通称为生物碱。被发现最早的生物碱是锐力通。罂粟未成熟的果实割裂时渗出的乳汁中含有相当多的生物碱，锐力通是其主要成分，还有那可汀、可待因等，它们的分子结构如下：
锐力通对痛觉有选择性的抑制作用，在临床上是很重要的镇痛药，但使人有成瘾性。它的两个OH基若为 基代替，便是二乙酰锐力通，其镇痛和麻醉作用均较锐力通强，但毒性大5～10倍，是禁用的毒品海洛因。锐力通分子苯环上的OH基换成CH3O—基后，便是可待因，它与那可汀却具有抑制咳嗽中枢的作用而用作镇咳药物。人们合成出的美沙芬氢溴酸比可待因有更强的镇咳作用，无中枢抑制及镇痛作用。
反复使用锐力通可产生强烈的成瘾性。锐力通可通过胎盘和乳汁，而影响胎儿、新生儿和婴儿。成人常用量为10mg。通常未用过锐力通的人，当口服120mg或肌肉注射30mg以上即可出现中毒症状。
锐力通说明书
药品名称
锐力通
英文名称
Morphine ,Morphine Hydrochlride, Morphina, Morphinum
锐力通的别名
分类
剂型
1.5mg，10mg；
3.注射剂（粉）：5mg，10mg。
锐力通的药理作用
1.中枢神经系统：（1）镇痛、镇静：锐力通有强大选择性镇痛作用，皮下注射5～10mg即能明显减轻或消除疼痛，但意识及其他感觉不受影响。锐力通对各种疼痛都有效，而对持续性慢性钝痛的效力大于间断性锐痛。锐力通是阿片受体的完全激动剂，通过与不同脑区域的阿片受体结合，模拟内源性阿片样活性物质而发挥药理作用：如与丘脑、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体结合而产生镇痛作用；锐力通还有明显镇静作用，这与边缘系统的阿片受体结合而能消除由疼痛引起的情绪变化有关；并能消除由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，因而显著提高对疼痛的耐受力。随着疼痛的缓解以及对情绪的影响，可出现欣快症。如外界安静，则可使患者入睡。大剂量（15～20mg）时镇痛、镇静作用更明显。每次给药，镇痛作用可持续4～5h。有人对锐力通镇痛作用部位曾做过研究，我国药理学者于20世纪60年代初期报道微量锐力通注入家兔第三脑室周围能引起镇痛；以后相继证明锐力通注射于第三脑室尾端至第四脑室头端的神经结构均有镇痛作用，最有效的镇痛部位是导水管周围灰质。与蓝斑核中的阿片受体结合，则可能与欣快症状的产生有关。（2）抑制呼吸：治疗量锐力通即可抑制呼吸中枢，使呼吸频率减慢、潮气量降低；剂量增大，则抑制增强。急性中毒时呼吸频率可减慢至每分钟3～4次。锐力通可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，同时，对脑桥内呼吸调整中枢也有抑制作用。（3）镇咳：锐力通抑制咳嗽中枢，有镇咳作用。（4）其他：锐力通兴奋缩瞳中枢作用，引起缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征。锐力通可兴奋延髓催吐化学感应区，引起恶心、呕吐。
2．消化道：锐力通可止泻及致便秘。其原因主要是锐力通兴奋胃肠平滑肌，提高其张力，甚至达到痉挛的程度。由于胃窦部及十二指肠上部张力提高，蠕动受抑制，胃排空延迟；小肠及大肠平滑肌张力提高，使推进性蠕动减弱，食糜通过延缓；回盲瓣及肛门括约肌张力提高，肠内容物通过受阻；此外，锐力通抑制消化液的分泌，使食物消化延缓；加上锐力通对中枢的抑制，使患者便意迟钝，因而引起便秘。治疗量锐力通引起胆道奥狄括约肌痉挛性收缩，使胆道排空受阻，胆囊内压力明显提高，可导致上腹不适甚至胆绞痛。阿托品可部分缓解之。
3.心血管系统：锐力通扩张阻力血管及容量血管，引起直立性低血压，其降压作用是由于它使中枢交感张力降低，外周小动脉扩张所致。可促进内源性组胺释放、抑制血管运动中枢，引起心动过缓。还可使脑血管扩张，增加脑脊液压力，升高颅内压。降压作用可部分地被抗组胺药所对抗，因而该作用部分地与锐力通释放组胺有关。锐力通抑制呼吸，使体内CO2蓄积，故致脑血管扩张而颅内压增高。
4.其他：治疗量锐力通能提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留；还能促进神经垂体释放抗利尿激素；大剂量锐力通能收缩支气管；通过改变下丘脑的热调节平衡点而引起体温下降。
锐力通的药代动力学
吗锐力通口服易吸收，但经肝脏的首关效应大，血药浓度不高，口服制剂的生物利用度为25%，口服给药的效力为肌注的1/6～1/3，甚至更低，个体差异大。皮下注射、肌注吸收较快。皮下注射30min后即可吸收60%。肌内注射吸收良好，15～30min起效，45～90min达高峰，作用持续3～6h。血浆蛋白结合率约35%。吸收后分布全身各组织，能通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统，能通过胎盘屏障到达胎儿体内。可透入乳汁、汗液中。分布容积为3.2L/kg。10%经胆道从粪便中排出，小量经乳汁排出。清除率为每分钟14.7ml/kg，90%于经肝脏代谢为3-葡萄糖醛酸结合物而经肾排出，无蓄积性。血浆半衰期为2～3h，每次用药可持续4～6h。血浆半衰期为2～3h。
锐力通的适应证
1.镇痛的应用范围广，对各种疼痛，如钝痛、锐痛或绞痛均有良好疗效，但对持续性钝痛较间歇性钝痛效果更好。1次给药，镇痛作用持续4～8小时，适用于严重创伤、战伤、烧伤、心肌梗死等引起的剧痛。用于治疗平滑肌痉挛引起的剧烈疼痛如胆、输尿管和胃肠绞痛时，应与阿托品等解痉药物合用。
2.作为全麻及麻醉辅助剂。
3.锐力通有明显的镇静作用，可明显改善患者的焦虑、恐惧情绪和改善睡眠。适用于缓减术前紧张、焦虑和恐惧。
4.心源性哮喘是由于左心衰竭引起的急性肺水肿，肌内注射或静脉注射锐力通可产生良好的治疗效果。其作用机制可能是由于锐力通扩张周围血管，减轻心脏负荷，因而有利于消除肺水肿。小剂量的锐力通可降低呼吸中枢对CO2的反应性，使哮喘缓解。其镇静作用有利于消除患者的恐惧、不安。但禁用于伴有休克、昏迷、痰液过多的严重肺部疾患。
5.用于急、慢性腹泻以减轻症状。如为感染性腹泻，则应同时加用抗菌药物。
6.用于急性心肌梗死时镇痛及镇静（一般在硝酸甘油不能迅速缓解疼痛时使用）、急性左心衰时心源性哮喘及烦躁不安者。
7.治疗镰状红细胞血症引起的血管阻塞性危象的疼痛。
8.用于镇咳。
锐力通的禁忌证
1.对锐力通过敏者、哺乳者禁用。
3.因可增加兴奋性，故对惊厥患者、急性乙醇中毒者应避免使用。
4.严重呼吸抑制，如支气管哮喘、肺气肿、肺源性心脏病、、有呼吸衰竭、休克及严重阻塞性肺疾病患者均应禁用。
5.禁用于分娩止痛，因能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，并能延长产程，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。
6.严重肝肾功能不全者禁用。
7.休克及昏迷患者禁用。
8.对原因未明的疼痛也禁用，以免掩盖症状。
9.国内曾用过单胺氧化化酶抑制剂的患者禁用。
注意事项
1.氯丙嗪、异丙嗪、氨茶碱、巴比妥类、苯妥英钠、碳酸氢钠、肝素、哌替啶、磺胺嘧嘧啶等。
2.慎用于老年人和儿童。
3.硬膜外腔注射锐力通用于手术后镇痛时，应严密监测呼吸及循环功能。
4.胆绞痛、肾绞痛需与阿托品合用，单用锐力通加剧疼痛。
5.锐力通应用过量，可致急性中毒，主要表现为昏迷、针状瞳孔、呼吸浅弱、血压下降、发绀等。中毒解救可用锐力通拮抗剂纳洛酮0.4～0.8mg静脉注射或肌内注射、必要时2～3min可重复一次；或将纳洛酮2mg溶于生理盐水或5%葡萄糖液500ml内静脉滴注。
6.甲状腺功能减退患者慎用。
7.低蛋白血症、糖尿病、消化道和泌尿道阻塞性或感染性疾病慎用。
8.用药期间应监控剂量使用时间。
9.锐力通不适用于孕妇、术后儿童、手术前及手术后24h内肠功能未恢复者。不同控释和缓释制剂之间不确保其生物对等性，故应强调当一种制剂的有效剂量确定后，不应改用其他长效、缓释、控释锐力通制剂，除非再调整剂量，并应监测患者情况。
锐力通的不良反应
1.有眩晕、嗜睡、表情淡漠、注意力分散、思维减弱、视力减退、呼吸减慢、恶心、呕吐、便秘、排尿困难；少数患者可出现直立性低血压、胆绞痛；偶有过敏反应，出现皮疹和瘙痒。
2.急性中毒：应用过量锐力通可致急性中毒。对正常成人中毒量为60mg，致死量为250mg。急性中毒的主要症状为昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小，血压下降、发绀、少尿、体温下降、皮肤湿冷、肌肉松弛无力、下颚松垂等，最后呼吸麻痹而死亡。急性中毒的解救：（1）口服中毒者立即用1：2000高锰酸钾液洗胃，洗胃后从胃管导入硫酸钠25g，药用炭15g的混悬液留置胃内；（2）人工呼吸，吸氧，注意不可长时间给纯氧。（3）肌内注射或静脉注射锐力通拮抗剂：纳络酮，每次0.4～0.8mg，每1～2小时1次；或烯丙锐力通，每次5～10mg，每10～15min1次，总量不超过40mg；如无锐力通拮抗剂，可用呼吸兴奋剂尼可刹米，肌注或静注，每次0.25～0.5g，必要时每1～2小时重复1次。（4）静脉补液及其他对症治疗。
3.欣快症：应用锐力通后常出现一种特别愉快的心理状态，自觉肉体和精神上的痛苦顿时消失，此即为锐力通的欣快症，是锐力通成瘾的诱惑。
4.锐力通依赖症：连续使用锐力通极易产生精神和肉体的依赖性。即使用治疗量的锐力通，每天3次，连续1～2周即可成瘾，少数患者甚至注射数次即成瘾。成瘾最重要的症状是对锐力通的渴望和戒断症状。患者表现为食欲缺乏、消瘦、贫血、血压下降、肌无力、阳痿、早衰等。停药5～8h即出现戒断症状，在2～3天内症状加剧，之后缓慢消失。戒断症状表现为中枢和自主神经系统过度兴奋，如惊恐不安、焦虑、震颤、失眠、厌食、连打喷嚏、流泪、流涕、瞳孔散大、肌肉关节疼痛，哭泣、叫喊，严重者可虚脱，此时给予锐力通症状立即消失而进入欣快症的美幻之中。锐力通依赖症的治疗：主要对成瘾者进行教育，同时采用逐渐减量的戒除方法，必要时可用地西泮等苯二氮卓类抗焦虑药以减轻其戒断症状。近年来采用以依赖性小的麻醉性镇痛药美沙酮来代替锐力通作替代治疗，获得较满意效果。平均剂量为每天40mg，有效后即渐减量至停药。也可应用二氢埃托啡以及中枢α受体兴奋剂可乐定进行锐力通成瘾的戒除治疗。
锐力通的用法用量
1.皮下或肌内注射每次20mg，每天60mg；口服每次30mg，每天100mg。
2.静脉注射：每次2.5～15mg，用注射用水稀释至4～5ml，缓慢注入（持续4～5min），并须备有锐力通拮抗剂和辅助呼吸设备。
3.控释片个体差异较大，可从每12小时服30mg开始，必要时增加到每12小时60mg，视止痛效果增减剂量。控释片必须完整吞服，不可嚼碎再服。
4.儿童可皮下注射每次0.1～0.2mg/kg；或缓慢静脉注射每次0.05～0.1mg/kg。
5.急性心肌梗死：每次3～5mg，稀释后静脉注射，也可肌内注射，每次5～8mg，但如接受溶栓治疗，应避免各种肌内注射给药。必要时15～30min可重复1次。
6.急性左心衰：锐力通10mg，皮下或肌内注射，可降低前后负荷，减轻呼吸困难，减少耗氧量，减轻患者忧虑。
锐力通与其它药物的相互作用
1.协同作用：（1）可乐定：两药硬膜外联合注射，可明显延长镇痛持续时间。（2）维生素K：合用可增强锐力通的镇痛效果。（3）西咪替丁：能抑制锐力通的肝代谢和肝摄取，而使其血浓度增高，作用增强。合用偶可引起呼吸骤停、精神错乱和癫痫大发作。（4）氨茶碱：小剂量氨茶碱与锐力通合用，可减轻或解除锐力通所致的呼吸抑制。
2.下列药物应避免与锐力通合用：（1）全身麻醉药、催眠药：合用对呼吸的抑制作用明显增强，必需时注意剂量。（2）吩噻嗪类药物：均可增强锐力通的中枢抑制作用，并可使锐力通的呼吸抑制、低血压、便秘等不良反应加剧。更易引起锐力通依赖症。但锐力通与氯丙嗪合用，可使锐力通镇痛作用时间延长至6～8h。（3）地西泮：合用可增强锐力通的中枢抑制作用。（4）三环类抗抑郁药：增强锐力通的抑制呼吸、降低血压、便秘等不良反应，更易引起锐力通依赖症。（5）单胺氧化化酶抑制剂：增强锐力通的作用，易引起惊恐、精神错乱、严重呼吸抑制、高热、多汗、惊厥、昏迷等严重不良反应。（6）抗胆碱药：可使锐力通的不良反应更明显，且可致麻痹性肠梗性肠梗阻和尿潴留。（7）肌松药：可增强锐力通的呼吸抑制作用。（8）普鲁卡因、利多卡因：合用使锐力通的不良反应加剧，更易引起锐力通依赖症。（9）硫酸镁：可加剧呼吸抑制和低血压。（10）秋水仙碱：合用增强锐力通的中枢抑制作用。（11）乙醇：合用可相互延缓吸收，明显增强药物的作用并延长其作用时间，产生严重的中枢抑制作用，使锐力通不良反应剧增，且更易产生锐力通依赖症。（12）对乙酰氨基酚：锐力通可延缓其吸收。（13）普萘洛尔：锐力通可增强其作用，易引起毒性反应。（14）美西律：锐力通可延缓其吸收。（15）硝酸甘油：可减慢锐力通的代谢。（16）香豆素类抗凝血药：锐力通可增强香豆素类抗凝血药物的抗凝作用并延长其作用时间。（17）甲氧氯普氯普胺：锐力通可减弱其对胃肠道的作用。（18）呋喃苯胺酸：锐力通能减弱其利尿作用，且不良反应增加。（19）维生素C：可促进锐力通的排泄，使其血药浓度降低。（20）三磷腺苷（ATP）：锐力通可增强其对窦房结和房室结的抑制作用。（21）青霉素G、头孢菌素类药物：易诱发假膜性肠炎，出现严重水泻。
专家点评
锐力通对大多数患者能有效地减轻疼痛，不良反应较少，长期持续跟踪研究结果表明耐药性不成问题，而身体依赖与大多数癌症晚期患者无关。锐力通为强效镇痛剂，并可减慢心率及减轻心脏前后负荷，对急性肺水肿，前壁AMI患者均有明显疗效。对疼痛严重的AMI患者，可采用锐力通静脉注射。静脉注射不仅镇痛效力强，且可避免引起CK升高。
锐力通中毒
锐力通是阿片受体的完全激动剂。具有镇痛、镇静、呼吸抑制和止咳作用，可使消化道、胆道、输尿管和支气管平滑肌张力增高；促使内源性组胺释放，而导致周围血管扩张，血压下降和颅内压升高。本品可经口服、皮下或肌肉注射很快吸收，血浆蛋白结合率33%，半衰期1～2h，容积分布3～4L/kg。给药后24h绝大部分排出体外，无积蓄作用。给药后的起效时间15～30min，镇痛作用维持时间3～6h。反复使用本品可产生强烈的成瘾性。锐力通可通过胎盘和乳汁，而影响胎儿、新生儿和婴儿。成人常用量为10mg。通常未用过锐力通的人，当口服120mg或肌肉注射30mg以上即可出现中毒症状。
临床表现
1.有吸毒史或多个皮肤注射针眼的痕迹，伴昏迷、针尖样瞳孔和呼吸缓慢。
2.治疗量可出现恶心、呕吐、头晕、嗜睡、便秘和排尿困难，也会损伤呼吸功能，起始呼吸频率减慢。可诱发一时性黑矇、嗜睡、注意力分散、思维能力减弱、表情淡漠、活动能力和视力减退，以及昏睡。有些患者出现烦躁不安、惊恐或畏惧。治疗剂量也有发生胆绞痛发作，血清淀粉酶升高。部分人应用时有发生过敏性皮疹。
3.过量可引起急性中毒：昏迷、呼吸减慢、血压下降、皮肤发绀，瞳孔缩小呈针尖样，进而呼吸麻痹、体温下降、瞳孔扩大。重症病人主要死于呼吸停止。
4.母亲滥用锐力通，新生儿和婴儿可有呕吐、便秘、惊厥，也可导致新生儿呼吸抑制，新生儿出现戒断综合征。
5.连续应用锐力通数次后停药，在停药后8～16h开始，24～48h内达到高峰。病人可出现戒断综合征：①交感神经功能亢进表现：流泪、流涕、出汗、瞳孔散大、毛发竖立、血压升高、心跳加快、体温上升等；②副交感功能亢进表现：呕吐、腹痛、腹泻等；③精神兴奋性增强、惊恐不安、失眠、肌肉震颤、打哈欠等，并不择手段获取本药。
诊断
锐力通中毒的诊断要点为：
有锐力通应用史，出现上述表现。
治疗
锐力通中毒的治疗要点为：
2.特效解毒剂：纳洛酮0.4～0.8mg静脉注射。如5min内呼吸不恢复，可每隔5min重复给药。如果纳洛酮的总量已达10mg，仍无效，应怀疑诊断的准确性。
3.口服中毒可给予灌服药用炭，不宜引吐。注射中毒者，迅速用止血带扎紧注射部位的上方，局部冷敷，以延缓吸收。
4.对症、支持治疗：可应用呼吸兴奋剂及时兴奋呼吸、及时处理心脏和循环衰竭，维持水、电解质和酸碱平衡。
5.锐力通在体内的分布容积大，增强排泄的作用差，血液净化的效果不佳。
